I. Definição
O aborto espontâneo é geralmente definido como o fracasso do processo de gravidez, a morte do embrião e a expulsão do embrião e dos seus apêndices. Ocorre com menos de 28 semanas de gestação e com um peso fetal inferior a 1000g; a incidência é de 10-15%. Há relatos de 15-20% na literatura.
Aborto espontâneo recorrente, definido como três ou mais abortos espontâneos consecutivos. (Nos últimos anos, a preferência tem sido por dois ou mais).
Classificação clínica dos abortos recorrentes
De acordo com a etiologia e patogénese, existem sete factores de aborto recorrente, que podem ser divididos em dois tipos: não imune e imune. Os factores genéticos referem-se a abortos provocados por anomalias cromossómicas em ambos ou num dos cônjuges ou no embrião, e são responsáveis pela maioria dos abortos espontâneos em humanos.
Os factores anatómicos referem-se a anomalias no desenvolvimento e anatomia do útero, incluindo malformações congénitas, fibróides uterinos e aderências uterinas.
Factores imunológicos, disfunções auto-imunes e aloimunes podem causar abortos recorrentes. Os factores imunológicos associados ao aborto recorrente incluem doenças auto-imunes clássicas como o lúpus eritematoso sistémico e a síndrome antifosfolípida; a disfunção aloimune inclui anticorpos citotóxicos maternos, falta materna de anticorpos fechados e disfunção natural das células assassinas.
A trombofilia hereditária, causada por mutações nos factores de coagulação, é uma causa importante de aborto recorrente, mas muitas mulheres com mutações nos factores de coagulação têm uma história normal de gravidez, tornando difícil determinar quais as mulheres que devem ser rastreadas para a trombofilia. (As mulheres que tenham tido um aborto espontâneo após 8 semanas de gestação ou após o aparecimento de um coração fetal e cuja causa seja desconhecida devem ser rastreadas)
Factores endócrinos, principalmente doença da tiróide, diabetes mellitus, síndrome do ovário policístico e insuficiência luteal
Os factores infecciosos, as infecções vaginais do colo do útero que causam aborto precoce são raros e a vaginose bacteriana aumenta o risco de aborto espontâneo. A antibioticoterapia empírica é preferível às culturas bacterianas complexas e à antibioticoterapia múltipla em mulheres com suspeita de infecções de micoplasma genital.
Os factores ambientais, o tabagismo, o consumo de álcool e a citação de café forte são os principais factores ambientais que causam abortos espontâneos.
Mais de metade dos abortos recorrentes de origem desconhecida permanecem inexplicados após um exame minucioso e sistemático, e a maioria deles têm um bom resultado da segunda gravidez. (A progesterona exógena ou aspirina de baixa dose não é clinicamente importante no tratamento de abortos espontâneos de origem desconhecida)
Mecanismos imunológicos do aborto espontâneo recorrente Do ponto de vista imunológico, a gravidez é como uma transferência alogénica, com uma relação imunológica complexa e específica entre o embrião e a mãe. Numerosos estudos demonstraram que a placenta segrega factores inibidores e anticorpos protectores, a falta de resposta imunitária periférica, a expressão de um complexo de histocompatibilidade principal (MHC) único no tefctoderme, a expressão de proteínas reguladoras complementares, e a regulação de uma rede complexa de hormonas e citocinas na interface materno-fetal estão envolvidas nesta regulação imunitária complexa e sofisticada. Esta relação permite que o embrião não seja rejeitado e que a gravidez seja mantida. Se o equilíbrio imunitário entre mãe e filho for perturbado, o aborto ocorre como resultado da rejeição materna do feto.
IV. Aborto espontâneo e recorrente de anticorpos anti-fosfolípidos Quase todas as mortes fetais que ocorrem no LES estão associadas a anticorpos anti-fosfolípidos, que são o preditor mais sensível de angústia intra-uterina ou morte fetal. Embora a síndrome antifosfolipídica seja rara em abortos recorrentes (3-5%), deve ser tratada agressivamente uma vez detectada. os testes ALC e LCA raramente se sobrepõem, são relativamente baratos e são testados rotineiramente em todas as mulheres com abortos recorrentes.
Anticorpos anti-nucleares (ANA) e anti-tiróides, a maioria das mulheres com abortos recorrentes têm concentrações elevadas de ANA e de anticorpos anti-tiróides, mas o significado de ambos os testes é desconhecido e nenhum deles tem valor prognóstico ou tratamento eficaz.
Os anticorpos anti-endometrial, combinados com CA125 elevado, têm um rendimento diagnóstico de mais de 75% para endometriose.
Anticorpos anti-ovarianos
V. Critérios de diagnóstico de abortos espontâneos recorrentes autoimunes
Depende principalmente de testes de laboratório. Existem 2 critérios laboratoriais, factor lúpus anticoagulante (LAC) e anticorpos anticardiolipina (LCA). Se os resultados dos testes acima mencionados forem anormais, devem ser repetidos pelo menos duas vezes, com intervalos de 6 semanas, para verificar os resultados dos testes.
A síndrome antifosfolipídica é uma doença clínica de disfunção auto-imune com alterações clínicas e bioquímicas específicas. Os critérios de diagnóstico clínico incluem doença tromboembólica (arterial, venosa, vaso pequeno) e aborto espontâneo (≥3 dentro de 10 semanas após a gestação, nado-morto após 10 semanas de gestação, pré-eclâmpsia grave antes de ≤34 semanas ou placenta trabalho pré-termo associado à insuficiência placentária).
Ao contrário da maioria das mulheres com abortos recorrentes, cerca de 1/3 a 3/4 dos abortos devidos à síndrome antifosfolípida são nados-mortos (após 10 semanas de gestação). A morte fetal está associada a retardação do crescimento fetal, baixo líquido amniótico e isquemia devido à insuficiência placentária. As evidências de investigação sugerem que os anticorpos antifosfolípidos causam principalmente a função plaquetária anormal (promovendo a adesão) e endotelial vascular (onde alterações no metabolismo da prostaglandina/tromboxano causam vasoconstrição) e promovem a trombose. Os anticorpos antifosfolípidos no sangue estão também associados a níveis reduzidos de proteínas de ligação ao fosfolípido antitrombótico na superfície do trofoblasto e das células endoteliais (connexinas). Na doença grave, a doença da artéria espiral uterina e o enfarte da placenta são comuns. O tromboembolismo placentário é um mecanismo importante para o aborto tardio em mulheres com síndrome antifosfolipídica, mas é difícil explicar os abortos que ocorrem no início da gravidez (antes das 10 semanas), quando as ligações arteriais maternas já estão estabelecidas.
VI. Tratamento de abortos espontâneos recorrentes autoimunes
O tratamento da síndrome dos antifosfolípidos inclui agentes antiplaquetários (aspirina), anticoagulantes (heparina) e imunossupressores (prednisona e imunoglobulina). A heparina foi considerada mais eficaz do que a aspirina, e a aspirina em combinação com a heparina é melhor do que ambas sozinhas. O regime de combinação consiste em iniciar a aspirina (75-85 mg/d) quando a gravidez é planeada e, após a gravidez ser estabelecida, iniciar o tratamento com heparina sem escolta (5.000-10.000 U, subcutaneamente, duas vezes por dia). Contudo, o tratamento acima descrito não elimina completamente as complicações da gravidez (parto prematuro, ruptura prematura das membranas, retardamento do crescimento intra-uterino, morte fetal, pré-eclâmpsia e abrupção da placenta) e, além disso, pode causar hemorragia gástrica e osteoporose.
Alguns estudiosos expressaram os seguintes pontos de vista
Os abortos espontâneos induzidos por auto-anticorpos são imuno-hiperresponsivos e são tratados com uma terapia imunossupressora e anticoagulante de baixa dose, de curta duração e individualizada, como se segue.
1. terapia imunossupressora com baixa dose de prednisona (5mg/d).
Indicação: níveis persistentes positivos ou moderados a elevados de anticorpos antifosfolípidos.
Momento da dosagem, a partir do momento em que a gravidez é estabelecida.
Duração do tratamento, dependendo do nível de anticorpos antifosfolípidos, positividade frequente ou persistência da positividade até ao final da gravidez; a interrupção pode ser considerada após 1 a 2 meses de níveis negativos de anticorpos durante o tratamento.
Em combinação com o LES, a dose e utilização de prednisona deve estar de acordo com o plano de tratamento do LES.
2. terapia de anticoagulação com aspirina de dose baixa e/ou heparina molecular baixa.
Indicações para aspirina, para aqueles com estado de activação plaquetária, aumento do teste de agregação plaquetária e/ou níveis de proteína de membrana de grânulos alfa 2 (GMP2140).
Duração da dosagem, desde o início da gravidez estabelecida até 3 d antes do parto.
A dose inicial é de 25mg/d e a dose subsequente é ajustada de acordo com a dose necessária para controlar o teste de agregação plaquetária entre 35% e 75%/ml, geralmente entre 25 e 75mg/d.
Indicações para baixa heparina molecular, para estados hipercoaguláveis com níveis de D2 dimer ≥ 1.0 μg/ml
Tempo de dosagem, desde o início da gravidez estabelecida até 3 d antes do parto; controlo rigoroso dos níveis de D2 dimer durante a gravidez.
Aborto recorrente imunológico
Este tipo de aborto é diagnosticado por exclusão, ou seja, não identificação de outras causas de aborto por exclusão de causas cromossómicas, anatómicas, endócrinas, infecciosas e auto-imunes, e é referido como homoimune, ou aborto recorrente de origem desconhecida, sendo responsável por aproximadamente 2/3 da infertilidade imunológica. O feto é rejeitado devido à incapacidade de produzir anticorpos de protecção ou bloqueio suficientes.
Critérios de diagnóstico para abortos recorrentes aloimunes
História de 3 ou mais abortos consecutivos sem história de nascimento vivo, natimorto ou natimorto; sem anomalias cromossómicas ou anatómicas no rastreio etiológico de rotina e sem doenças infecciosas, endócrinas ou auto-imunes.
Testes laboratoriais para abortos recorrentes aloimunes
Maior compatibilidade HLA do casal, ou seja, o casal partilha 2 a 3 antigénios de histocompatibilidade, resultando num baixo reconhecimento e resposta materna aos antigénios fetais e na incapacidade de produzir anticorpos protectores ou de contenção suficientes, resultando no feto a sofrer um aborto de ataque imunitário.
Antigénios leucócitos humanos (HLA).
Maior compatibilidade HLA em casais, ou seja, casais que partilham 2 a 3 antigénios de histocompatibilidade, resultando num baixo reconhecimento e resposta materna aos antigénios fetais e na incapacidade de produzir anticorpos protectores ou bloqueadores suficientes, resultando num aborto fetal imunologicamente comprometido.
Anticorpos de bloqueio (BA).
No soro de mulheres grávidas normais, existe um anticorpo IgG específico contra os linfócitos do parceiro, que inibe a resposta linfocitária (MLR), desliga o efeito citotóxico dos linfócitos maternos no trofoblasto cultivado, impede o reconhecimento dos inibidores dos antigénios fetais pelas células T helper e impede o sistema imunitário da mãe de atacar o embrião. São por isso denominados anticorpos de bloqueio (BA).
Os principais tipos de anticorpos de bloqueio encontrados até agora são os seguintes
1. anticorpos anti-células B quentes, que são anticorpos anti-HLA-D/DR na superfície dos linfócitos B do feto.
2. anticorpos anti-células B-frias, que são anticorpos não-HLA frio B.
3. anticorpos anti-específicos, que são anticorpos genéticos para receptores HLA-D/DR na superfície das células T do ajudante materno.
4. anticorpos anti-TLX, anticorpos contra antigénios comuns de vilosidades e linfócitos que fecham as respostas linfocitárias mistas.
5. anticorpos receptores anti-Fc, que são anticorpos de barreira não celular que fecham o receptor Fc nos linfócitos B do marido.
6. Anticorpos dependentes do complemento contra o progenitor (APCA).
Possíveis mecanismos de acção de bloqueio de anticorpos.
Estudos in vitro demonstraram que a mãe pode produzir células T alergénicas durante a gravidez, o que pode destruir células embrionárias. Contudo, a função assassina das células T sensibilizadas pode ser inibida por anticorpos específicos, no entanto 80-90% das mulheres com aborto habitual não detectam tais anticorpos de bloqueio específicos, e as células citotóxicas não suprimidas estão presentes no corpo. Estas células podem agir directamente sobre o embrião ou indirectamente libertando mediadores inflamatórios que podem danificar o feto ou a placenta, resultando em aborto espontâneo.
As células do efeito imunitário mais estudadas, actualmente, são as células T e as células NK.
A proporção de células CD56+CD3+ T é reduzida; as células CD56+CD16+ NK são aumentadas e as células CD56+CD16-NK são reduzidas. Th1 segrega principalmente IL-2, IFN-γ e TNF-α, TNF-β e IL-12, que directa ou indirectamente danificam células placentárias precoces. th2 segrega principalmente IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13. Mede principalmente a produção imunitária celular e a tolerância imunitária à rejeição homeopática.
O Th1/Th2 Elevado é prejudicial para a manutenção da gravidez.
Tratamento de abortos espontâneos recorrentes aloimunes
Imunoterapia activa com linfócitos de dose baixa, uma
imunogéneo, seja o marido da paciente ou um terceiro linfócito individual não relacionado (tanto masculino como feminino podem ser utilizados), sem qualquer diferença no resultado.
Curso de tratamento, começando antes da gravidez, com 2 cursos de imunização activa antes da gravidez e um curso adicional de imunização activa após a gravidez.
Método de injecção, contagem total de linfócitos 20-30 x 10?6, subcutaneamente, com 3 semanas de intervalo.
O tempo de gravidez, após o primeiro curso de tratamento, as pacientes são encorajadas a engravidar dentro de 3 meses, e se a gravidez for obtida para prosseguir com outro curso de tratamento. Se a gravidez não for alcançada, é administrado um novo curso de imunização se a infertilidade for excluída.
Possíveis mecanismos de acção da imunoterapia activa com linfócitos.
A utilização de antigénios específicos como alergénios, através dos quais a resposta alérgica induz o doente a produzir factores específicos individuais, aumenta a resposta imunitária do doente e impede o reconhecimento e a morte de antigénios patogénicos embrionários ou fetais pelo sistema imunitário materno.
Não foram relatados efeitos secundários significativos sobre a mãe ou descendência. Não observámos diferenças no peso à nascença, crescimento pós-natal e inteligência na descendência da imunoterapia em comparação com a descendência de controlo normal, confirmando que a imunoterapia é segura e eficaz.
Tratamento de abortos espontâneos recorrentes autoimunes em doentes homozigotos
Os doentes homozigotos devem ser testados quanto ao estado de activação plaquetária e hipercoagulabilidade e, em caso afirmativo, uma combinação de regimes anticoagulantes, aspirina e/ou baixa heparina molecular, para além da imunização activa.
Regimes específicos, os
① Tipo homozigoto sem aumento de agregação plaquetária e hipercoagulabilidade, imunização activa.
(ii) Tipo homozigoto com aumento da agregação plaquetária, imunização activa e aspirina.
(iii) Tipo homozigoto com hipercoagulabilidade, imunização activa e baixa heparina molecular.
(iv) Tipo homozigoto com aumento da agregação plaquetária e hipercoagulabilidade, imunização activa, aspirina e baixa heparina molecular.
Sobre a infusão de imunoglobulinas intravenosas (VIG)
O IVIG foi introduzido no estrangeiro em 1988 para o tratamento de abortos recorrentes; é uma imunoterapia passiva; o objectivo é bloquear os danos imunitários mediados por anticorpos com os anticorpos no IVIG.
Estudos concluíram que pequenas doses de aspirina combinadas com IVIG mostram uma melhor eficácia do que apenas aspirina, e também se descobriu que o efeito terapêutico do IVIG é dependente da dose.
Tem sido sugerido que uma selecção adequada dos casos e uma duração razoável do tratamento são fundamentais para o sucesso do tratamento IVIG.
É necessária mais investigação sobre o tratamento do IVIG.