- Oxitinib, um EGFR TKI de terceira geração que foi aprovado para comercialização na China em Março de 2017, é mais capaz de superar a resistência da primeira/segunda geração EGFR TKI representada pela mutação EGFR T790M. Estudos clínicos também confirmaram a eficácia em doentes com metástases cerebrais.
- Em 18 de Abril de 2018, a FDA aprovou oficialmente o oseltinibe para o tratamento de primeira linha de pacientes com NSCLC metastático com mutações sensíveis ao EGFR (exon 19 eliminação ou exon 21L858R mutação). As nossas directrizes de 2018 da Sociedade Chinesa de Oncologia Clínica para o cancro do pulmão incluem o oxitinib como uma das estratégias opcionais para o tratamento de primeira linha do NSCLC avançado EGFR positivo por mutação.
- Oxitinib é mais caro e a carga financeira do uso da droga ainda não é leve, apesar do programa de assistência caritativa lançado pela Federação de Caridade da China menos de um mês após a aprovação. O custo mensal de aquisição é de RMB 50.000, e após 4 meses de utilização, obtém-se 8 meses do medicamento, o que se traduz num custo anual de 200.000.
Por que foi criado o Ocitinib?
Gefitinibe, erlotinibe, e outros medicamentos estão disponíveis no mercado.
A primeira geração de medicamentos EGFR-TKI (epidermal growth factor receptor- inibidores da quinase da epidermal) como o gefitinibe e o erlotinibe trouxeram benefícios significativos aos doentes com cancro do pulmão avançado de células não pequenas (NSCLC) com mutações sensíveis, mas a resistência aos medicamentos é um problema inevitável. Entre 50% e 60% da resistência aos medicamentos é causada pelo desenvolvimento de novo de mutações EGFR T790M em células tumorais por cima da mutação original, que por sua vez escapa ao ataque de medicamentos.
Osimertinib é um EGFR TKI de terceira geração que foi aprovado para comercialização na China em Março de 2017.
O Osimertinib (AZD9291, nome comercial Theresa) inibe tanto as mutações sensíveis ao EGFR como as mutações T790M, e é portanto mais capaz de superar a resistência às TKIs EGFR de primeira e segunda geração representadas pelas mutações EGFR T790M. Estudos clínicos também demonstraram uma eficácia definitiva em doentes com metástases cerebrais.
Para que tipo de pacientes é adequado o Ocitinib?
A melhor droga não é uma panaceia.
Uma boa droga não é uma panaceia, por isso não a tome ‘cega’.
Para compreender quando utilizar o axitinibe, dê uma olhada nestes dois importantes estudos – a série AURA e o estudo FLAURA.
(1) A série AURA – primeira geração de opções de resistência aos medicamentos visados
A série de estudos AURA inclui AURA, AURA2 e AURA3. Com base nos resultados de AURA e AURA2, a FDA dos EUA deu aprovação antecipada à axitinib para o tratamento de segunda linha de pacientes NSCLC portadores de mutações EGFR T790M.
Nesta base, o AURA3, que foi conduzido para incluir um total de 419 pacientes com NSCLC avançado em 18 países que tinham falhado a terapia EGFR-TKI de primeira linha e tinham mutações EGFR T790M confirmadas por biopsia de tecidos, mostrou que o ositinib era significativamente superior à quimioterapia platina/pemetrexa.
A sobrevivência mediana sem progressão (mPFS) de 10,1 meses para pacientes no braço do axitinibe foi 5,7 meses mais longa do que no braço de quimioterapia de duas drogas, reduzindo o risco de progressão da doença em 70%.
Uma vez eficaz com oseltinibe, 49% dos pacientes foram mantidos durante pelo menos seis meses e 11% durante pelo menos um ano. No entanto, apenas 27% dos pacientes no braço da quimioterapia duraram até seis meses e apenas 2% duraram até um ano.
Dos 279 pacientes do grupo de oseltinibe, 260 eram controlados (93% taxa de controlo de doenças), 197 tinham uma contracção tumoral significativa (71% taxa de remissão objectiva) e apenas 18 pacientes não beneficiavam do medicamento, enquanto dos 140 pacientes do grupo de quimioterapia, 104 tinham doença estável ou remitente (74% taxa de controlo de doenças), apenas 44 tinham uma contracção significativa (31% taxa de remissão objectiva) e 26 tinham Dos 140 casos no grupo da quimioterapia, 104 eram estáveis ou em remissão (74% controlo da doença), apenas 44 tinham uma redução significativa (31% remissão objectiva) e 26 eram ineficazes.
Em resumo, a eficácia clínica do oxitinibe foi significativamente melhor do que o actual tratamento padrão de segunda linha, a quimioterapia platina + pemetrexada. Por conseguinte, <é forte> o axitinib aprovado pela FDA para o tratamento de segunda linha de pacientes com EGFR T790M mutação-positiva NSCLC.
182 pacientes asiáticos (48 pacientes chineses) foram inscritos na ARUA 3, e dois estudos, AURA 17 e AURA 18, validando especificamente a eficácia do oseltinibe na população asiática, mostraram resultados semelhantes ao estudo global, confirmando a eficácia e segurança do oseltinibe na população asiática.
(2) O estudo da FLAURA – o futuro parece brilhante
Outro estudo importante do oxitinibe foi realizado para avaliar a sua eficácia no tratamento de primeira linha de pacientes com doença EGFR avançada sensível a mutações-positivas em fase primária.
O estudo clínico Fase III FLAURA incluiu 556 EGFR mutação-positivos, previamente não tratados com NSCLC localmente avançado ou metastástico em 30 países e comparou a eficácia e segurança do oseltinib de primeira linha com o gefitinib/erlotinib. Os resultados mostraram que o oseltinibe também bateu o seu “predecessor” como regime de primeira linha: o oseltinibe aumentou o tempo de estabilização do tumor até 8,7 meses durante a primeira geração TKI e reduziu o risco de progressão da doença em 54%.
Com 1 ano de pós-tratamento, até 64% dos pacientes do grupo axitinibe ainda respondiam ao tratamento, e 49% com 1,5 anos, em comparação com 19% dos pacientes do grupo gefitinibe/erlotinibe, que foram mantidos com 1,5 anos.
A taxa de controlo de doenças no grupo oseltinibe foi de 97% e a taxa de remissão objectiva foi de 80%, enquanto que a taxa de controlo de doenças no grupo gefitinibe/erlotinibe foi de 92% e a taxa de remissão objectiva foi de 76%. As taxas de eficácia eram semelhantes, tendo o oseltinibe uma ligeira vantagem.
A sobrevivência global prolongada foi o objectivo final do tratamento, com uma taxa de sobrevivência de 83% no grupo de oseltinibe e 71% no grupo de controlo aos 18 meses de tratamento. De acordo com os dados clínicos incompletos actuais, houve uma extensão da sobrevivência global no grupo de oseltinibe, mas por enquanto não atingiu uma diferença estatística, pelo que é necessário um acompanhamento adicional para observar os pacientes em ambos os grupos.
Com base nestes resultados,
De facto, há muito debate académico sobre a utilização ou não do axitinibe no tratamento de primeira linha: para pacientes que desenvolvem resistência à mutação T790M após a utilização de uma TKI de primeira geração, pode ser melhor utilizar uma TKI de primeira geração seguida de axitinibe, mas se a mutação T790M não se desenvolver, a utilização de axitinibe de primeira linha pode ser melhor.
O problema é que a probabilidade de desenvolvimento do T790M é de cerca de 50% e ainda não se sabe quais as pessoas que irão seguir o caminho da resistência ao T790M.
É importante notar que esta não é uma forma rigorosa de somar os números, mas apenas uma forma de pensar. Enquanto se aguarda a publicação dos resultados globais de sobrevivência do estudo da FLAURA e a continuação da investigação sobre os mecanismos de resistência ao oxitinibe, ainda há muito espaço para desenvolvimento sobre como o trio de EGFR TKI’s deve ser organizado.
É encorajador ver que à medida que mais e mais medicamentos são desenvolvidos, os pacientes terão mais opções de escolha e um futuro de medicina de precisão “individualizada” com o seu médico é algo a que se pode aspirar.
(3) Eficaz em atravessar a barreira hematoencefálica, também para lesões centrais
As metástases cerebrais do cancro do pulmão são uma dor de cabeça tanto para médicos como para pacientes, com 20-65% dos pacientes com cancro do pulmão a desenvolverem metástases cerebrais durante o curso da sua doença e a terem um mau prognóstico.
EGFR TKI, uma pequena molécula, pode atravessar bem a barreira hemato-encefálica, mas a maioria das concentrações de fluido cerebrospinal não são tão elevadas como as do sangue periférico. O Ocitinib provou novamente a sua eficácia com dados.
Análises anteriores agrupadas de AURA e AURA2 mostraram que o oseltinibe pode atravessar eficazmente a barreira hemato-encefálica e tratar melhor as lesões intracranianas. No estudo AURA3, a mediana do PFS para aqueles com metástases do SNC foi de 8,5 meses no grupo axitinibe em comparação com 4,2 meses no grupo de quimioterapia (HR 0,32), o que significa que os pacientes do grupo axitinibe tinham o dobro do PFS e um risco 68% menor de progressão da doença do que os do grupo de quimioterapia.
No estudo da FLAURA, os resultados da análise do subgrupo de metástase cerebral foram igualmente promissores, com um PFS de 15,2 meses no grupo de oseltinibe em comparação com 9,6 meses no grupo de gefitinibe/erlotinibe. Isto sugere que o oseltinibe pode ser uma melhor opção para o tratamento inicial de pacientes com mutações EGFR na presença de metástases cerebrais.
Actualmente, o oseltinibe pode ser uma melhor opção do que os medicamentos de primeira geração direccionados para doentes com metástases cerebrais, com ou sem mutações T790M.
Quão seguro é o oseltinibe?
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Primeiro, o estudo AURA3:
Os resultados do estudo AURA3 mostraram que os eventos adversos mais comuns foram a diarreia (29%) e a erupção cutânea (28%) no braço do axitinibe, em comparação com as náuseas (47%) e a perda de apetite (32%) no braço da quimioterapia com pemetrexia da platina. Os acontecimentos adversos graves foram significativamente menos no grupo oxitinibe do que no grupo de quimioterapia (6% vs 34%). Contudo, é importante notar que houve 4 eventos fatais no grupo de oseltinibe (2 falhas respiratórias, pneumonia, AVC isquémico) em comparação com 1 no grupo de quimioterapia (choque hipovolémico).
Veja novamente o estudo da FLAURA:
A gama de toxicidade foi semelhante entre as duas gerações, com efeitos secundários comuns no grupo de ositinibe, incluindo diarreia (58%) e pele seca (32%), sendo os efeitos secundários comuns no grupo de controlo a diarreia (57%) e a dermatite acnes (48%). No entanto, a frequência de acontecimentos adversos graves foi significativamente mais baixa no grupo oseltinibe (34% contra 45%).
Como foi identificado o alvo – a mutação do gene T790M?
(1) A biópsia do tecido é mais fiável
Para pacientes com mutações EGFR, se se desenvolver resistência durante o tratamento com uma geração de agentes visados, é importante voltar a perfurar o tecido tumoral se possível e obter 15-20 fatias brancas de tecido patológico para sequenciação genética. Isto porque os genes das células tumorais podem alterar-se à medida que a pressão do tratamento se processa, por isso não se esqueça de fazer uma nova biópsia para esclarecer quaisquer mutações T790M emergentes.
(2) A biopsia líquida também é viável
No estudo AURA3, que comparou os resultados das mutações EGFR de tecido e plasma em 486 pacientes, o teste de sangue foi considerado altamente específico e consistente com o teste de tecido, o que significa que se uma mutação T790M foi detectada no sangue, havia mais de 90% de certeza de que o ADN do tumor também estava presente no tecido. O T790M está também presente no tecido tumoral e o oxitinibe pode ser administrado directamente neste momento.
Contudo, a sensibilidade do teste sanguíneo é fraca, com apenas 51% dos doentes com biópsias de tecido positivas para mutações T790M a terem um teste sanguíneo positivo. Portanto, se a amostragem de sangue não sugerir nenhuma mutação T790M, é ainda aconselhável obter uma amostra de tecido tumoral por punção, se possível, para confirmar se o oseltinibe é realmente impróprio.
Como deve ser administrado o axitinibe?
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(1) Tempo e dosagem
A dose recomendada de octitinibe é de 80 mg diários e deve ser tomada à mesma hora todos os dias, inteira e com água, seja de estômago vazio ou com uma refeição. Se o medicamento não puder ser engolido, o comprimido pode ser tomado dissolvido em 50 ml de água sem carbonatos.
(2) Posso tomar Ocitinib com outros medicamentos?
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Consulte o seu médico de cuidados primários antes de combinar outros medicamentos (incluindo medicamentos de venda livre, etc.). Em particular, tomar medicamentos como carbamazepina, fenitoína, rifampicina e resupristatina pode afectar a concentração de oxitetraciclina no sangue e precisa de discutir com o seu médico especialista para decidir sobre a dose do medicamento.
(3) Não entre em pânico se desenvolver uma erupção cutânea, trate os sintomas
As reacções cutâneas adversas são frequentemente um problema que afecta a qualidade de vida de muitos pacientes e pode mesmo levar à descontinuação do medicamento em alguns pacientes, o que é uma pena. A presença de uma erupção cutânea pode ser um sinal indirecto de que o medicamento está a funcionar, e em estudos anteriores de outros medicamentos visados pelo EGFR, verificou-se que a gravidade da erupção cutânea estava correlacionada positivamente com a eficácia. No entanto, fique descansado que a ausência de uma erupção cutânea não significa que a droga seja ineficaz.
- Prevenção é melhor do que cura: evitar a exposição solar, manter o corpo limpo e aplicar um hidratante suave, creme de silicone ou pomada de vitamina E após o banho para evitar a pele seca.
- Rash suave: pomadas tópicas tais como dermaplanina e hidrocortisona podem ser usadas; para pele seca, loção fina de glicerina fenol duas vezes por dia ou pomada benadryl pode ser aplicada em áreas com prurido.
- Rash moderada: adicionar loratadina oral ao acima indicado; para pele seca, aplicar pomada benadryl ou pomada composta de ácido benzóico na zona com prurido. Em casos sintomáticos, a memantina oral 100mg deve também ser administrada duas vezes por dia o mais cedo possível.
- Severe rash: aplicar metilprednisolona e antibióticos se necessário, e reduzir a dose. Se os efeitos adversos não se resolverem suficientemente após 2-4 semanas, é altura de considerar suspender ou interromper o tratamento.
(4) Procure atenção médica se estas condições ocorrerem
- Febre (> 38°C), calafrios;
- Diarreia (4 a 6 vezes em 24 horas);
- nausea (interferindo na alimentação e não aliviada por medicação sintomática);
- Vomitar (mais de 4-5 vómitos em 24 horas);
- Sua falta de ar com tosse e/ou febre; tosse persistente ou pieira; falta de ar;
- Mancha amarelada da pele ou brancos dos olhos; escurecimento ou escurecimento da urina; perda de apetite; dor abdominal; sangramento fácil ou petéquias;
- Fechos vermelhos ou de breu preto; hematúria.
O seguimento após octreotídeo é tão importante como o tratamento
(1) Revisão regular para avaliar a eficácia
É importante que não espere até ter uma condição grave antes de ir ao médico.
Lembre-se sempre de guardar uma cópia da sua imagem de base antes de iniciar o tratamento para permitir uma avaliação comparativa posterior da eficácia. Os pacientes que tomam a sua primeira dose de medicação são geralmente recomendados a serem revistos após o primeiro mês e depois geralmente uma vez a cada 2-3 meses, mas devem ser imediatamente seguidos se os sintomas piorarem ou se ocorrerem novos sintomas. Lembre-se de informar o seu médico de qualquer desconforto ou reacções adversas recentes na sua consulta de acompanhamento, e geralmente reveja a TAC do seu peito e abdómen uma vez de 3 em 3 meses (a TAC e a melhoria podem ser alternadas para reduzir os danos por radiação quando a sua condição estiver estável), a RM do seu cérebro uma vez de 6 em 6 meses, e a TAC do seu osso uma vez por ano para avaliar a eficácia do seu tratamento com base nos resultados.
(2) Manter bons registos e uma mentalidade saudável
Para estabelecer uma boa comunicação com o seu médico, tente mantê-lo informado de todos os medicamentos e suplementos nutricionais que está a tomar, crie um registo de medicamentos, registe as alterações no seu corpo e tome notas durante as suas visitas.
Embora tenha de fazer os ajustamentos necessários à sua vida e trabalho após a doença, não deve estar demasiado afastado da sua vida normal e pode continuar a participar na vida comunitária; os membros da família devem também tentar ajudar a reduzir o stress e fazer com que os doentes se sintam apoiados; confie no seu médico e peça sempre ajuda à equipa que o trata.
Oxitinib não é perfeito
(1) Caro
Embora a Federação de Caridade da China tenha lançado um programa de assistência caritativa menos de um mês após a aprovação do axitinibe, o fardo financeiro do uso da droga ainda não é insignificante. O custo mensal de RMB 50.000 para 4 meses de utilização e 8 meses de concessão, o que se traduz num custo anual de 200.000 para o medicamento.
(2) Perda de controlo
Apesar da clara eficácia do oseltinibe, no AURA3 ainda vimos 6% dos doentes que inicialmente progrediram e 29% dos doentes que não sofreram contracções tumorais significativas. Mesmo no tratamento de primeira linha na FLAURA, 1% dos pacientes não tinham controlo inicial da doença e 20% não tinham remissão objectiva. As razões para tal não são claras e precisam de ser mais investigadas.
(3) Resistência às drogas
A resistência às drogas é um tópico inevitável para terapias específicas, e o oseltinibe não tem sido poupado. Uma biópsia repetida após resistência a drogas e testes genéticos para identificar a causa da resistência é da maior importância.
1) Novas mutações no EGFR
Estamos agora na terceira ronda da nossa batalha contra o cancro do pulmão mutante EGFR: na primeira ronda, o inimigo libertou 19DEL/L858R, e nós enviámos gefitinibe; na segunda ronda, o inimigo criou o T790M, e nós enviámos o oseltinibe; na terceira ronda, o inimigo criou o C797S, e os cientistas sábios optaram por combinar gefitinibe com oseltinibe em alguns casos (mutações trans), mas no caso do cis Brigatinib e outros medicamentos estão em desenvolvimento e a sua eficácia ainda está para ser observada.
(2) Além disso, se a via EGFR for bloqueada, as células tumorais podem activar outras vias celulares e até transformar-se em cancro do pulmão de pequenas células, o que exigirá que médicos e cientistas encontrem abordagens novas e direccionadas.
Em resumo, parece que o oxitinibe tem boa eficácia e segurança para pacientes adequados, mas as indicações do medicamento devem ser estritamente controladas e as reacções adversas devem ser geridas de forma atempada para garantir uma utilização segura.
Co-revista por: Dr Zhou Qing, Médico Chefe, Hospital Popular Provincial de Guangdong, Instituto de Investigação do Cancro do Pulmão de Guangdong Dr Bai Xiaoyan, Dr Zhang Yichen