O cancro do pulmão é actualmente um dos tumores mais mortais a nível mundial, com 80% dos doentes a sofrer de cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC). Graças ao desenvolvimento e aplicação de quimioterapia e medicamentos com alvo molecular, bem como ao desenvolvimento de um modelo de tratamento multidisciplinar e abrangente, o resultado do tratamento do NSCLC melhorou, mas o prognóstico geral dos pacientes ainda é pobre. Nos últimos anos, com a investigação aprofundada sobre a biologia molecular dos tumores, o tratamento do NSCLC tornou-se cada vez mais individualizado. O tratamento multidisciplinar está a desempenhar um papel cada vez mais importante.
Quimioterapia adjuvante para o cancro do pulmão de células não pequenas
Em 1995, o NSCLC Research Collaborative Group (1) publicou uma meta-análise de oito ensaios clínicos de 1.394 pacientes tratados com quimioterapia combinada pós-operatória, que encontrou um rácio de risco global (FC) de 0,87 (p=0,08) para regimes contendo platina, ou seja, uma redução de 13% no risco de morte, e mostrou um aumento de 3% na sobrevida de 2 anos (limites de confiança de 95%: 0,5%-7%) para pacientes tratados com quimioterapia. Os resultados levantaram preocupações entre os oncologistas sobre o potencial da quimioterapia para reduzir o risco de morte. Estes resultados geraram interesse entre os oncologistas em quimioterapia adjuvante para NSCLC, e uma série de ensaios clínicos foram desde então conduzidos para avaliar o papel da quimioterapia adjuvante. Num estudo prospectivo randomizado de quimioterapia adjuvante controlada de 979 adenocarcinomas pulmonares de fase I pelo Lung Cancer Research Group(2) (LCRG) no Japão, as taxas de sobrevivência de 5 anos foram de 84,9% e 75,3% para os grupos adjuvantes e de controlo de pacientes de fase I B, respectivamente, sem qualquer melhoria estatisticamente significativa na taxa de sobrevivência de 5 anos para o grupo adjuvante de pacientes de fase I A.
A partir de 2003, uma série de grandes estudos clínicos aleatórios de fase III confirmou o valor da quimioterapia adjuvante contendo platina após a ressecção completa do NSCLC. O estudo IALT(3) demonstrou pela primeira vez[w1] que a quimioterapia pós-operatória de segunda geração contendo platina de duas drogas aumentou a taxa de sobrevivência de 5 anos de pacientes submetidos a cirurgia em 4,1%, seguido pelos estudos JBR10(4) e ANITA(5) , respectivamente, sobre O estudo CALGB9633[w3] (6) melhorou a taxa de sobrevivência de 4 anos dos pacientes com estágio IB NSCLC em 12% com a ajuda de um regime paclitaxel+carboplatina. O resultado final da taxa de sobrevivência de 5 anos de seguimento do estudo, embora negativo, foi de 59% para os pacientes do grupo de quimioterapia adjuvante e 57% no grupo cirúrgico sozinho (P=0,375), com um tempo médio de sobrevivência de 95 meses contra 78 meses (P=0,10). Isto é um golpe para a quimioterapia adjuvante na fase inicial do NSCLC, especialmente na fase IB NSCLC. A quimioterapia adjuvante é necessária para a fase IB NSCLC? A partir da actual evidência médica baseada em provas, a quimioterapia adjuvante não deve ser o padrão de cuidados para a fase IB NSCLC. Contudo, o estudo estratificado CALGB9633 concluiu que a quimioterapia adjuvante é benéfica para a fase IB NSCLC com tumores primários superiores a 4 cm, mas esta é apenas uma análise retrospectiva neste estudo clínico e não se pode chegar a uma conclusão definitiva, sendo necessários estudos clínicos aleatórios de fase III mais direccionados para confirmar este facto.
Uma meta-análise de Pignon et al. (7) de cinco ensaios controlados aleatorizados mostrou que a quimioterapia adjuvante à base de cisplatina prolongou significativamente a sobrevivência do paciente, com o grau de benefício correlacionado com o estágio do tumor, com o maior benefício observado em pacientes com estágio II-IIIA, onde a taxa de sobrevivência pós-operatória de 5 anos aumentou de 43,5% para 48,8%, enquanto os pacientes com estágio IA não beneficiaram, e a eficácia não se correlacionou com o tipo de combinação cisplatina. Não havia correlação entre a eficácia e o tipo de combinação cisplatina. A meta-análise também estabeleceu pela primeira vez a importância da dose de cisplatina, que deve exceder 300 mg no total; o regime vincristina + cisplatina é actualmente o regime mais definitivo para a quimioterapia adjuvante no NSCLC.
Avanços no tratamento cirúrgico minimamente invasivo do cancro do pulmão em fase inicial, não de pequenas células
Técnicas minimamente invasivas no tratamento cirúrgico do cancro do pulmão em fase inicial: As técnicas minimamente invasivas são um dos pontos quentes no desenvolvimento da cirurgia. No tratamento cirúrgico do cancro do pulmão, a incisão aberta postero-lateral convencional requer a incisão do músculo latissimus dorsi e mesmo do músculo serrato anterior, que é altamente traumático e os pacientes sofrem de dor após a cirurgia e a sua qualidade de vida é afectada em graus variáveis. No decurso do tratamento abrangente do cancro do pulmão, o princípio de igual ênfase na sobrevivência e qualidade de vida deve ser sempre seguido. As técnicas minimamente invasivas estão a desenvolver-se rapidamente no tratamento da fase inicial do NSCLC, e um tratamento minimamente invasivo bem sucedido não só não reduz a taxa de sobrevivência dos pacientes, como também melhora grandemente a sua qualidade de vida. A cirurgia de pequena incisão de peito aberto com preservação dos músculos da parede torácica é uma abordagem cirúrgica minimamente invasiva comum. Dependendo da localização do tumor e dos requisitos cosméticos, pode ser escolhida uma incisão axilar vertical, uma incisão torácica anterior lateral e uma incisão lateral posterior com preservação do músculo serrato anterior (8), com um comprimento de incisão de cerca de 10-15 cm. A pequena incisão toracotomia é menos traumática para os músculos da parede torácica, a incisão cicatriza rapidamente, o paciente recupera rapidamente da função respiratória e da função motora do membro superior, e a estadia no hospital é encurtada. A direcção de desenvolvimento dos procedimentos cirúrgicos para o cancro do pulmão (9).
Desde os anos 90, as técnicas toracoscópicas de televisão desenvolveram-se rapidamente e a sua aplicação já não se limita ao tratamento de doenças benignas intra-torácicas e à excisão local de tumores, mas tem também algum valor no tratamento cirúrgico do cancro do pulmão em fase inicial, especialmente do cancro do pulmão em fase I. A incisão torácica neste procedimento é ainda mais reduzida, os músculos da parede torácica permanecem em grande parte intactos e as costelas são protegidas das forças de tracção externas. Estudos preliminares mostraram (10) que a lobectomia toracoscópica televisiva para cancro do pulmão de fase I é satisfatória, menos invasiva e resulta numa rápida recuperação do paciente. Para uma lobectomia toracoscópica padrão, deve incluir lobectomia completa e ligadura separada dos brônquios, bem como dos vasos, tal como realizada num procedimento de coração aberto (11). A indicação de cirurgia toracoscópica assistida por televisão (VATS) é para o cancro do pulmão primário de fase I, e Mckenna (11) sugere que os pacientes idosos com cancro do pulmão e aqueles em mau estado geral podem tolerar melhor a lobectomia VATS do que a toracotomia aberta convencional. As contra-indicações típicas ao VATS incluem: tumores maiores que 6 cm, pacientes tratados com quimioterapia ou radioterapia adjuvante pré-operatória, metástases linfonodais hilares confirmadas patologicamente, e cancro do pulmão central. Há debate sobre se a cirurgia de coração aberto é melhor ou pior que o VATS, com os opositores do VATS a argumentarem que se trata de um procedimento inseguro que viola o princípio de não-tumor e não proporciona qualquer benefício em relação à cirurgia de coração aberto. Demmy e Curtis (12) descobriram que os pacientes tratados com VATS tinham estadias hospitalares mais curtas e uma remoção mais rápida dos tubos torácicos. . Um estudo clínico aleatório da Alemanha(13) mostrou uma redução significativa de complicações pós-operatórias após o VATS em comparação com o tórax aberto convencional. Um estudo japonês concluiu também que o custo do VATS, bem como da dor pós-operatória, foi reduzido em comparação com a cirurgia de coração aberto(14). O Departamento de Cirurgia Torácica do Hospital Pulmonar de Shanghai, Universidade de Tongji, ganhou uma experiência mais madura devido ao seu desempenho precoce da lobectomia do VATS, e no seu recente relatório descobriram(15) que o VATS teve menos complicações e menos tempo de permanência do que o convencional peito aberto. No entanto, a depuração sistemática dos gânglios linfáticos mediastinais é difícil de conseguir em cirurgia toracoscópica, e o seu resultado a longo prazo necessita de mais estudo e não pode substituir a cirurgia torácica aberta neste momento. A cirurgia minimamente invasiva do cancro do pulmão requer uma pequena área operável para o cirurgião e uma difícil anatomia intra-operatória e gestão de complicações, exigindo sólidos conhecimentos operacionais; os requisitos para anestesia cirúrgica são elevados, e os pacientes precisam de estar num bom estado de relaxamento muscular durante a cirurgia; são necessários bons equipamentos e hardware, e os custos de tratamento são elevados.
Novos avanços na terapia molecularmente orientada
A terapia molecular direccionada para o cancro do pulmão desenvolveu-se rapidamente nos últimos anos, começando com a pequena molécula receptor do factor de crescimento epidérmico tirosina quinase inibidores (EGFR-TKI) gefitinib e erlotinibe, seguido pela molécula grande do factor de crescimento vascular endotelial (VEGF) monoclonal anticorpo bevacizumab, ambos os quais mostraram resultados promissores no NSCLC avançado.
Podem os medicamentos citotóxicos tradicionais e a terapêutica orientada emergente ser utilizados sinergicamente no tratamento adjuvante do NSCLC para eliminar as micrometástases e aumentar a eficácia da cirurgia? Kris et al. (16) seleccionaram pacientes com NSCLC de fase I e II que foram operados e submetidos a biopsia tecidual para detectar exons EGFR 18-24, seguidos de gefitinibe oral durante pelo menos 21 dias antes da ressecção cirúrgica. Se o tratamento pré-operatório for eficaz ou se os pacientes tiverem mutações EGFR, continuarão a receber gefitinib durante 2 anos após a cirurgia. Vinte e três pacientes foram inscritos e os resultados ainda estão a ser seguidos.
Tratamento multidisciplinar integrado do cancro do pulmão de fase III, não de pequenas células
I. Quimioradioterapia para NSCLC localmente avançado
Nos últimos 15 anos, tem havido um consenso de que a quimioradioterapia combinada é melhor que a radioterapia isolada e a quimioradioterapia simultânea é melhor que a quimioradioterapia sequencial no tratamento do NSCLC localmente avançado. O estudo LAMP (17), baseado no paclitaxel semanal + carboplatina/radioterapia[w4] , comparou os efeitos da quimioterapia de indução seguida de quimioradioterapia concomitante, quimioradioterapia concomitante seguida de quimioterapia de consolidação e quimioradioterapia sequencial apenas. O estudo SWOG9504[w5] (18), que utilizou quimioradioterapia simultânea com dose completa de etoposida + cisplatina (regime EP) seguida de terapia de consolidação com docetaxel, alcançou um tempo médio de sobrevivência de 26 meses e uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 29%, o que foi melhor que o estudo histórico de controlo SWOG9019 com terapia de consolidação com regime EP.
No entanto, dois estudos controlados aleatorizados fase III não chegaram à mesma conclusão. CALGB 39801 (19) comparou[w6] a eficácia da quimioradioterapia simultânea com paclitaxel + carboplatina com quimioradioterapia simultânea após a quimioterapia por indução de paclitaxel + carboplatina e não mostrou diferença significativa na mediana de sobrevivência entre os dois grupos. A sobrevivência mediana foi de 26,7 meses contra 16,1 meses e a taxa de sobrevivência de 3 anos foi de 34% contra 23%. Por conseguinte, o lugar da indução e consolidação da quimioterapia no tratamento do NSCLC localmente avançado está ainda por provar em mais ensaios clínicos.
O papel da cirurgia no tratamento da fase IIIA-N2 NSCLC
A cirurgia foi em tempos considerada um tratamento importante para a fase IIIA-N2 NSCLC, mas a taxa de sobrevivência de 5 anos dos pacientes após a cirurgia não é satisfatória. A sobrevivência varia muito entre pacientes com estado N2 NSCLC de fase, com múltiplos grupos de pacientes com N2 maciço com uma taxa de sobrevivência de 5-8% em 5 anos, em comparação com quase 35% para pacientes com imagens de uma única estação ou N2 microscópica. Os pacientes que são submetidos a pneumonectomia total têm altas taxas de complicações pós-operatórias e mortalidade. Nos últimos anos, como vários estudos demonstraram que os pacientes com estágio N2 que são encenados para N1 ou N0 após terapia de indução pré-operatória podem alcançar a sobrevivência a longo prazo, e que os pacientes com NSCLC inoperável localmente avançado têm melhorado significativamente os resultados com a combinação de quimioterapia e radioterapia, há necessidade de reavaliar o lugar da cirurgia na gestão do estágio IIIA-N2 NSCLC.
No estudo INT0139 (RT-OG9309)[w7] (21), 429 pacientes com estágio IIIA-N2 NSCLC receberam 2 ciclos de quimioterapia EP combinados com radioterapia concorrente até 45 Gy. Aqueles com doença estável foram divididos aleatoriamente em grupos de cirurgia e radioterapia, e o grupo de radioterapia continuou a completar a radioterapia até 61 Gy, após o que ambos os grupos receberam 2 ciclos de regime EP para consolidação da quimioterapia. Os resultados do seguimento mostraram que a cirurgia após quimioradioterapia melhorou a sobrevivência sem progressão em comparação com a quimioradioterapia em pacientes com estágio IIIA-N2 (11,7% versus 22,4%, P=0,017), mas não a sobrevivência em 5 anos (20,3% versus 27,2%, P=0,10). A análise aprofundada do estudo mostrou que a população com benefícios de sobrevivência incluía os que tinham gânglios linfáticos desfasados e os que foram submetidos a lobectomia. 46% dos pacientes do grupo cirúrgico que foram desfasados para N0 após quimioradioterapia tiveram uma taxa de sobrevivência de 40% durante 5 anos, que foi significativamente mais elevada do que os que não foram desfasados (24%, P=0,0001). A sobrevivência média foi de 34 meses para aqueles que foram submetidos a lobectomia após quimiorradioterapia e 22 meses para aqueles que continuaram a radioterapia, com taxas de sobrevivência de 5 anos de 36% e 18%, respectivamente, uma diferença estatisticamente significativa (P=0,002). Esta modalidade de tratamento não é adequada para pacientes com pneumonectomia total.
O estudo EORTC08941[w8] (22) diferiu do estudo INT0139 na medida em que 572 pacientes com estádio IIIA-N2 NSCLC julgados pelos cirurgiões torácicos como inoperáveis foram primeiro tratados com 3 ciclos de regimes contendo platina para quimioterapia por indução, e 333 pacientes que conseguiram a remissão foram depois aleatorizados para os grupos de cirurgia e radioterapia. Os resultados mostraram que os pacientes com estágio IIIA-N2 NSCLC tratados com quimioterapia de indução não melhoraram nem a sobrevivência sem progressão nem a sobrevivência global em comparação com os tratados com radioterapia. Semelhante ao estudo INT0139, o EORTC08941 mostrou que os pacientes submetidos a uma pneumonectomia total tinham um mau prognóstico, com taxas de sobrevivência médias e de 5 anos metade das dos pacientes submetidos a lobectomia (13,4 e 25,4 meses; 12% e 27%, respectivamente, p=0,009). Por conseguinte, a Organização Europeia de Investigação e Tratamento do Cancro (EORTC) recomenda que se dê preferência a um modelo combinado de quimioradioterapia de tratamento não cirúrgico para a fase IIIA-N2 NSCLC que não possa ser ressecada cirurgicamente ou que tenha uma elevada carga tumoral.
Com base nas provas destes estudos, os peritos chegaram a um consenso de que a lobectomia radical após a terapia de indução é segura e eficaz, e que a pneumonectomia total deve ser evitada. É actualmente defendido que o plano de tratamento para a fase IIIA-N2 NSCLC deve ser determinado de acordo com a carga tumoral individual do paciente. Para microscópicos ou um único N2 pequeno, a cirurgia pode ser realizada directamente ou após terapia de indução; para grupos múltiplos de N2 sarcóide e N2 gigante, a terapia de indução é recomendada primeiro, e aqueles que falham ou progridem continuam a completar a quimioradioterapia curativa, enquanto aqueles com N2 significativamente em declínio e que cumprem os critérios para lobectomia também podem optar por A cirurgia radical é também uma opção para aqueles com N2 significativamente reduzido que satisfazem os critérios para a lobectomia.
Avanços no tratamento do cancro do pulmão avançado de células não pequenas
Na última década, a quimioterapia de duas drogas contendo platina tornou-se o tratamento padrão de primeira linha para NSCLC avançado, especialmente para pacientes com boa pontuação de estado físico (PS), para prolongar a sobrevivência e melhorar a qualidade de vida. Contudo, a eficácia da quimioterapia convencional atingiu um patamar, e vários ensaios clínicos aleatórios de fase III, grandes estudos de grupo em colaboração e meta-análises mostraram que a eficácia de diferentes novos regimes contendo platina é semelhante.
Para melhorar ainda mais o tratamento do NSCLC avançado, vários ensaios clínicos controlados aleatorizados avaliaram a eficácia e segurança de agentes com alvo molecular em combinação com quimioterapia no tratamento de primeira linha do NSCLC avançado.
Os quatro estudos randomizados controlados do gefitinib EGFR-TKI ou erlotinib em combinação com a quimioterapia foram todos negativos e não confirmaram que a quimioterapia em combinação com o EGFR-TKI melhorou a sobrevivência. Bevacizumab, um anticorpo monoclonal anti-VEGF, foi utilizado em combinação com quimioterapia com resultados encorajadores. No estudo ECOG4599[w9] (23), o tratamento de primeira linha de NSCLC não-químico com bevacizumab em combinação com paclitaxel + carboplatina melhorou significativamente as taxas de remissão objectiva (27% vs. 10%, P<0,0001) e de sobrevivência sem progressão (6,4 meses vs. 4,5 meses, P<0,0001) em comparação apenas com paclitaxel + carboplatina quimioterapia, e também prolongou significativamente a sobrevivência do paciente, A sobrevivência média foi de 12,5 meses e 10,2 meses, respectivamente (P=0,007). Portanto, o Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) recomenda paclitaxel + carboplatina em combinação com bevacizumab como uma opção de tratamento de primeira linha para NSCLC avançado não-químico sem contra-indicações (historial de hemorragias e metástases cerebrais).
Dowlati publicou os resultados da análise do factor prognóstico do estudo ECOG4599 (23)[w10] , sugerindo que as moléculas de adesão intercelular (ICAM) têm um impacto significativo no prognóstico. Os doentes com baixos valores basais de pré-tratamento ICAM tiveram um melhor prognóstico do que aqueles com valores basais elevados, com taxas de remissão de doenças de 29% e 13% (P=0,03) e taxas de sobrevivência a 1 ano de 65% e 25% (P=0,04), respectivamente. Este estudo sugere que os pacientes com baixos valores basais ICAM beneficiam mais do bevacizumab em combinação com a quimioterapia.
A FDA dos EUA recomenda docetaxel ou pemetrexed como padrão de cuidados no tratamento de segunda linha para NSCLC que falhou a terapia primária, com eficácia semelhante, mas o pemetrexed tem efeitos menos tóxicos.
Estudos clínicos de fase II mostraram que tanto o gefitinib EGFR-TKI como o erlotinib têm boas taxas de remissão e sobrevivência prolongada como agentes de segunda linha, mas estudos clínicos de fase III comparando cada um deles com placebo mostraram resultados diferentes. que a erlotinib sobrevida prolongada em todos os pacientes. Gefitinib foi lançado na China em 2005, com um estudo clínico registado demonstrando uma taxa de remissão objectiva de 27%, uma taxa de controlo da doença de 54,1%, uma taxa de sobrevivência de 1 ano de 44%, e uma sobrevivência mediana de 10 meses.
O gefitinibe é melhor do que a quimioterapia de primeira e segunda linha no tratamento avançado do NSCLC nas populações orientais? Os resultados sugerem que a monoterapia com gefitinib foi comparável à quimioterapia num pequeno ensaio não selectivo numa população oriental, e melhor do que a quimioterapia num pequeno ensaio selectivo, com uma taxa de eficácia de 54,5%-61,6%. Um estudo retrospectivo comparando a eficácia do gefitinibe com docetaxel no tratamento de segunda linha de pacientes não fumadores do NSCLC foi relatado por autores japoneses na Reunião Anual da ASCO de 2006[w11] (26), mostrando que o grupo gefitinib (69 pacientes) tinha um objectivo A taxa de eficácia objectiva foi de 36% no grupo gefitinibe (69 casos) e 10% no grupo docetaxel (39 casos), e o tempo de sobrevivência sem progressão tumoral foi de 148 dias no grupo gefitinibe e 43 dias no grupo docetaxel (p=0,002), sugerindo uma vantagem terapêutica do gefitinibe sobre o docetaxel em pacientes não fumadores do NSCLC. Estas descobertas precisam de ser confirmadas por um grande ensaio de fase III aleatorizado e controlado.