Terapias orientadas
FOLFOXIRI + bevacizumab: PFS e taxas de remissão melhoradas
Estudos clínicos de Fase II do FOLFOXIRI/bevacizumab demonstraram uma eficácia superior e efeitos adversos controláveis. Tang Ligong, Departamento de Cirurgia Geral, Hospital do Cancro de Henan
O ensaio TRIBE fase III comparou a eficácia do FOLFOXIRI/bevacizumab com a do FOLFIRI/bevacizumab no tratamento de primeira linha de pacientes com mCRC inoperacional.
Os resultados mostraram que o FOLFOXIRI/bevacizumab prolongou significativamente a mediana PFS (9,7 meses versus 12,2 meses). A análise subgrupo baseada em factores de estratificação (PS, história de quimioterapia prévia adjuvante) e características do paciente (local primário, doença hepática apenas, ressecção cirúrgica da doença primária) não mostrou interacções significativas entre o tratamento e os factores analisados. Houve uma tendência para melhores resultados e taxas de remissão significativamente melhores (RECIST) no grupo não tratado anteriormente com quimioterapia adjuvante (HR=0,68) do que no grupo tratado anteriormente com quimioterapia adjuvante (HR=1,18, P=0,071 para interacção) (65% versus 53%). O FOLFOXIRI/bevacizumab não aumentou a taxa de ressecção cirúrgica secundária para R0 na população de intenção de tratamento (ITT) (12% contra 15%) ou apenas no subgrupo das metástases hepáticas (28% contra 32%). A análise de subgrupos sugeriu que pode haver uma interacção entre quimioterapia prévia adjuvante e ganho de PFS, sem diferença nas taxas de ressecção cirúrgica secundária entre os dois grupos de tratamento.
FOLFOXIRI + bevacizumab: pode melhorar as taxas de ressecção R0 no CLM
OLIVIA é um estudo clínico fase II aleatório comparando bevacizumab (BEV) em combinação com mFOLFOX6 e FOLFOXIRI, respectivamente, para o tratamento de mCRC inicialmente não previsível apenas com metástases hepáticas.
Os resultados mostraram que o FOLFOXIRI-BEV melhorou a taxa de ressecção R0 (48,8% versus 23,1%), a taxa de remissão global (80,5% versus 61,5%) e a mediana PFS (18,8 meses versus 12 meses) em doentes com metástases hepáticas inicialmente não previsíveis de cancro colorrectal em comparação com o mFOLFOX6-BEV. Granulocitopenia (35% vs. 48%), febre (8% vs. 13%) e diarreia (14% vs. 28%) ocorreram em 84% e 95% dos pacientes, respectivamente. A taxa de eventos adversos associados à quimioterapia e ao bevacizumab foi a esperada e fácil de gerir.
O estudo sugere que o FOLFOXIRI-BEV deve ser avaliado como uma opção de tratamento eficaz para a redução de metástases hepáticas mCRC.
Nenhum benefício da quimioterapia padrão mais cetuximab
A ressecção cirúrgica de metástases hepáticas de cancro colorrectal com ou sem quimioterapia neoadjuvante é o padrão de cuidados e o estudo EPOC demonstrou uma melhoria de 7,3% na taxa de PFS a 3 anos de 28,1% para 35,4% no grupo de cirurgia com quimioterapia em comparação com o grupo de cirurgia.
O novo estudo EPOC avaliou a eficácia da adição de cetuximab à quimioterapia padrão em doentes com cancro colorrectal do tipo selvagem KRAS operável com metástases hepáticas.
Os resultados mostraram que 45,3% (96/212 casos) dos eventos esperados ocorreram e que o PFS foi significativamente mais curto no grupo cetuximab (14,8 meses contra 24,2 meses). A análise pré-planejada excluindo 23 pacientes que receberam quimioterapia irinotecan mostrou resultados semelhantes (15,2 meses contra 24,2 meses).
O estudo sugere que não há benefício de adicionar cetuximab à quimioterapia em doentes com cancro colorrectal do tipo selvagem do KRAS operável com metástases hepáticas.
Vantagem OS do FOLFIRI + bevacizumab sobre o FOLFIRI + cetuximab
Um ensaio clínico alemão fase III (FIRE-3) comparou a eficácia do bevacizumab ou cetuximab em combinação com o FOLFIRI no tratamento de primeira linha de doentes com cancro colorrectal metastático tipo KRAS, num primeiro ensaio “cabeça a cabeça”.
Dos 735 doentes com ITT, 592 eram doentes do tipo selvagem com genes KRAS. A duração média do tratamento foi de 4,7 meses e 5,3 meses no grupo cetuximab + FOLFIRI (grupo A, 400 mg/m2 , d1, seguido de 250 mg/m2 , semanalmente) e no grupo bevacizumab + FOLFIRI (grupo B, 5 mg/kg, uma vez de 2 em 2 semanas), respectivamente.
A análise ITT mostrou taxas de remissão objectivas comparáveis em ambos os grupos (62% versus 57%), com um ORR superior no Grupo A entre os doentes avaliáveis; a mediana PFS foi semelhante em ambos os grupos (10,0 meses versus 10,3 meses, p=0,69), contudo, o Grupo A tinha um SO significativamente melhor do que o Grupo B (28,7 meses versus 25,0 meses, p=0,0164). A mortalidade aos 60 d foi mais baixa em ambos os grupos (1,01% contra 2,71%).
Panitumumab + FOLFOX: benefício OS em RAS mCRC do tipo selvagem
O estudo PRIME é um estudo clínico fase III que compara o panitumumabe em combinação com o FOLFOX ao FOLFOX como regime de primeira linha para mCRC, analisando as mutações KRAS/BRAF e NRAS.
Um estudo prévio da monoterapia panitumumab fase III mostrou que as mutações KRAS e NRAS eram mais preditivas da eficácia do panitumumab do que o KRAS exon (exon)2. O estudo PRIME avaliou o efeito do panitumumab em combinação com FOLFOX na sobrevivência global dos pacientes com mCRC com base no estado mutacional nos genes RAS (KRAS ou NRAS) ou BRAF.
Os resultados mostraram que a taxa de mutação do RAS foi de 90%. O Tx HR para OS foi de 0,78 (mediana do prolongamento 5,8 meses, P=0,04) e para PFS foi de 0,72 (P=0,01) no grupo panitumumab para pacientes do tipo SAR selvagem, e 1,29 (P=0,31) e 1,28 (P=0,32) para OS e PFS, respectivamente, em pacientes com KRAS exon 2 do tipo selvagem/outras mutações RAS.
Isto mostrou uma diferença significativa no OS para pacientes do tipo selvagem RAS mCRC tratados com panitumumab + FOLFOX em comparação com o FOLFOX. Houve um benefício significativo em termos de OS para os doentes com mCRC tratados com este regime. No entanto, o panitumumabe não é benéfico para todos os doentes com mutações RAS. Nesta análise, as mutações do gene BRAF não tinham valor preditivo.
Abciximab + FOLFIRI: melhoria sustentada na OS ao longo do tempo
Um estudo randomizado controlado, VELOUR, comparou a eficácia e segurança de FOLFIRI em combinação com abciximab (ziv-aflibercept) ou placebo em 1226 pacientes com mCRC previamente tratados com oxaliplatina.
Os resultados mostraram uma melhoria clinicamente significativa no SO mediano (13,5 meses vs. 12,06 meses), PFS e RR no grupo abciximab/FOLFIRI. O estudo mostrou que o efeito terapêutico do abciximab aumentou ao longo do tempo.
A incidência de reacções adversas de Grau 3 foi maior no grupo abciximab/FOLFIRI (45,1% versus 62,0%) e a incidência de reacções adversas de Grau 4 foi maior do que no grupo placebo (17,4% versus 21,4%). As reacções adversas mais comuns ocorreram apenas numa pequena proporção dos ciclos tratados com abciximab/FOLFIRI, tais como hipertensão de grau 3 e diarreia em 3,6% e 2,8% dos ciclos nos dois grupos, respectivamente. A maioria das reacções adversas de Grau 3/4 ocorreram numa fase precoce do tratamento (primeiros 3-4 ciclos). A maioria dos pacientes do grupo Abcixim/FOLFIRI sofreu apenas um episódio de reacções adversas de grau 3 ou superior. É de notar que as reacções adversas não afectaram a capacidade dos pacientes de receberem quimioterapia no estudo VELOUR.
Em conclusão, houve uma melhoria consistente e uniforme no OS ao longo do tempo com o tratamento abciximab/FOLFIRI. A incidência global de reacções adversas de grau 3/4 foi mais elevada no grupo abciximab/FOLFIRI. Ao longo do ciclo total do tratamento, as reacções adversas ocorreram numa pequena proporção de ciclos no início do tratamento, sendo a maioria dos episódios isolados. Portanto, a eficácia e segurança do FOLFIRI em combinação com o abciximab em pacientes com mCRC previamente tratados com oxaliplatina é fiável.