Nos últimos anos, à medida que a investigação sobre a eficácia da terapia orientada relacionada com a genotipagem se intensificou, os medicamentos orientados tornaram-se uma nova opção para o tratamento individualizado e abrangente do cancro colorrectal, e as estratégias de tratamento orientado avançaram da terceira ou segunda linha de tratamento do cancro colorrectal para o tratamento de primeira linha. O advento de medicamentos específicos melhorou as expectativas de tratamento de pacientes com cancro colorrectal, e a sua combinação com medicamentos de quimioterapia prolongou ainda mais a sua sobrevivência.
Agentes alvo comummente utilizados no cancro colorrectal
Actualmente, duas classes de fármacos são comummente utilizados no cancro colorrectal: os que visam o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) (ver figura) e os que visam o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), especificamente bevacizumab, cetuximab e panitumumab.
Bevacizumab
Bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado contra VEGF.
Um estudo clínico fase III de 2004 mostrou que o tratamento de primeira linha do cancro colorrectal metastático (mCRC) com IFL em combinação com bevacizumab prolongou significativamente a sobrevivência do paciente em comparação com a quimioterapia 5-fluorouracil (5-FU)/folinato de cálcio (LV) + irinotecan (IFL) (20,3 meses vs. 15,6 meses, p=0,00003). Com base nos resultados deste estudo, a FDA americana aprovou o bevacizumab em combinação com o IFL como regime de quimioterapia de primeira linha para o mCRC em 2004.
No estudo TREE 2006, bevacizumab combinado com quimioterapia à base de oxaliplatina no tratamento da primeira linha do cancro colorrectal avançado resultou numa sobrevivência significativamente mais longa de 23,7 meses em comparação com 18,2 meses no grupo de controlo. 2007 O estudo Fase III E 3200 mostrou que bevacizumab combinado com 5-FU/LV + oxaliplatina (FOLFOX) no tratamento da segunda linha do cancro colorrectal melhorou significativamente sobrevivência global (OS, 12,9 meses contra 10,8 meses, p=0,0011). Estes estudos sugerem que o bevacizumab combinado com regimes à base de oxaliplatina ou irinotecano prolonga significativamente a sobrevivência dos pacientes.
Os efeitos adversos comuns da terapia combinada bevacizumab incluem hemorragia, hipertensão, proteinúria e, unicamente, perfuração gastrointestinal (incidência de aproximadamente 2%) e cicatrização deficiente das feridas. Portanto, deve-se ter cuidado ao combinar bevacizumab em pacientes perioperatórios, e o medicamento deve geralmente ser descontinuado durante mais de 4 semanas antes e depois da cirurgia.
Cetuximab
O Cetuximab é um anticorpo monoclonal IgG1 chimérico de rato humano que actua na via de sinalização do EGFR e tem uma afinidade muito maior para o EGFR do que o seu ligante natural (ver figura).
Um estudo da fase III de 2007 mostrou que o cetuximab sozinho prolongou significativamente a sobrevivência dos pacientes (6,1 meses versus 4,9 meses) e melhorou a qualidade de vida (p<0,05) em comparação com os melhores cuidados de apoio em pacientes com cancro colorrectal que tinham falhado o tratamento com irinotecano e oxaliplatina ou que tinham contra-indicações à quimioterapia. Resultados provisórios do estudo OPUS da Fase II mostraram que o cetuximab em combinação com o FOLFOX no tratamento de primeira linha do mCRC pode melhorar ainda mais a eficiência. Resultados provisórios do estudo Fase III CRYSTAL mostraram que o cetuximab em combinação com 5-FU/LV + irinotecan (FOLFIRI) no tratamento de primeira linha do mCRC prolongou significativamente o período de sobrevivência sem progressão (PFS). Isto sugere que o cetuximab em combinação com agentes quimioterápicos no tratamento de primeira linha do cancro colorrectal também tem benefícios significativos.
Dados do cetuximab em tratamentos de terceira, segunda e primeira linha demonstraram a sua eficácia no cancro colorrectal, e o estudo ACORBAT mostrou que o cetuximab em combinação com o FOLFOX alargou o SO mediano para 30 meses em doentes com cancro colorrectal. Além disso, as reacções adversas ao tratamento com cetuximab são leves e as reacções alérgicas podem ser prevenidas através de uma gestão anti-alérgica. A reacção característica da erupção acneica, embora ocorrendo a um ritmo elevado, é tolerada pelos pacientes. Mais importante ainda, a medida em que os pacientes desenvolvem erupções cutâneas correlaciona-se positivamente com a eficácia do cetuximab.
Panitumumab
Panitumumab é um anticorpo monoclonal IgG2 totalmente humanizado com uma grande afinidade para EGFR semelhante à do cetuximab. Estudos da fase III demonstraram que o tratamento de segunda linha do cancro avançado do cólon com panitumumabe sozinho melhora significativamente o PFS em comparação com os melhores cuidados de apoio, e estudos da fase III demonstraram que o tratamento de primeira linha com panitumumabe em combinação com FOLFOX prolonga o PFS no cancro colorrectal avançado.
Previsão da eficácia dos medicamentos e tratamento individualizado
Os doentes com mutações KRAS não beneficiam da terapia anti-EGFR, e a investigação sobre o tratamento deste grupo de doentes é obrigada a tornar-se uma nova prioridade de investigação. Ao mesmo tempo, mesmo os doentes do tipo selvagem KRAS não beneficiam 100% da terapia anti-EGFR, e isto será certamente um problema para a investigação contínua.
Genes KRAS
A correlação entre o gene KRAS e a eficácia dos anticorpos anti-EGFR trouxe o tratamento do cancro colorrectal para a era da terapia verdadeiramente individualizada.
As mutações no gene KRAS, uma pequena proteína G na região a jusante da via de sinalização do EGFR, podem levar a uma activação anormal desta via e, assim, afectar a eficácia dos inibidores do EGFR. Actualmente, as mutações no gene KRAS são principalmente detectadas nos códões 12 e 13, e as mutações KRAS representam cerca de 40% dos doentes com cancro colorrectal no Ocidente e cerca de 35%-40% na China.
Um estudo de 2008 mostrou que a monoterapia com cetuximab prolongou significativamente o OS em comparação com os melhores cuidados de apoio em doentes do tipo selvagem KRAS (9,5 meses versus 4,8 meses, p<0,001), mas não em doentes mutantes KRAS. No estudo OPUS, o cetuximab em combinação com FOLFOX prolongou significativamente o PFS em comparação com o FOLFOX apenas em pacientes do tipo selvagem de KRAS (7,7 meses vs. 7,2 meses), mas o PFS no grupo combinado de pacientes mutantes de KRAS foi ainda pior do que no grupo de quimioterapia apenas (5,5 meses vs. 8,6 meses). O estudo CRYSTAL também mostrou que o PFS foi prolongado no grupo FOLFIRI combinado com o grupo cetuximab em comparação com o grupo FOLFIRI sozinho em pacientes do tipo selvagem, mas não em pacientes mutantes de KRAS. Além disso, estudos sobre o estado de mutação do KRAS e a eficácia do panitumumabe confirmaram que o tratamento combinado panitumumabe é mais eficaz em doentes do tipo selvagem KRAS do que em doentes mutantes do KRAS.
O mecanismo do efeito do estado de mutação do KRAS na eficácia dos anticorpos monoclonais anti-EGFR é actualmente desconhecido, mas é certo que a eficácia dos anticorpos monoclonais anti-EGFR está limitada aos doentes do tipo selvagem KRAS.
Outros biomarcadores
Existem duas vias principais de sinalização intracelular EGFR: a via RAS-RAF-MEK-MAPK, que está associada à proliferação celular, e a via PI3K-PTEN-AKT, que está associada à sobrevivência e actividade celular (ver figura). Contudo, isto só pode explicar a ineficácia da terapia anti-EGFR em cerca de 40% dos doentes com mutações de KRAS, e a ineficácia da terapia em mais 30%-40% dos doentes com KRAS do tipo selvagem. Por conseguinte, estão a ser realizados estudos dos genes KRAS em paralelo com estudos dos genes BRAF, PI3K e PTEN e da eficácia dos anticorpos anti-EGFR.
Num estudo retrospectivo, 79 doentes com cancro colorrectal do tipo selvagem KRAS foram tratados com anticorpos anti-EGFR, dos quais 11 eram doentes mutantes BRAF e nenhum era eficaz com terapia anti-EGFR, em comparação com 22/68 do tipo selvagem BRAF, com PFS e SO mais longos do que os doentes mutantes.
Questões a serem abordadas
As combinações de agentes visados contra diferentes alvos são mais eficazes do que a monoterapia no cancro colorrectal avançado? Qual é o papel da terapia orientada no tratamento adjuvante do cancro do cólon em fase inicial?
Combinações de drogas multidireccionadas
Tanto o EGFR como o VEGF demonstraram uma boa eficácia no tratamento do cancro colorrectal, é possível combinar as duas classes de medicamentos visados? As combinações são mais eficazes do que os agentes individuais? Inicialmente, alguns estudos clínicos da fase II mostraram que a combinação era eficaz, mas os resultados dos ensaios subsequentes da fase III alteraram esta expectativa. Tanto o cetuximab como o panitumumab, em combinação com quimioterapia + bevacizumab no tratamento de primeira linha do mCRC, não mostraram nenhuma melhoria significativa na eficácia e um aumento da toxicidade.
Terapia adjuvante
A boa eficácia dos medicamentos visados no tratamento de primeira linha do mCRC tornou possível a sua experimentação em quimioterapia adjuvante para o cancro colorrectal. No entanto, o estudo NSABP-C08 de 2009 produziu resultados decepcionantes. O estudo incluiu 2672 pacientes com cancro do cólon de fase II ou III após cirurgia e randomizou-os para o grupo mFOLFOX6 ou o grupo mFOLFOX6 combinado com o grupo bevacizumab. Os resultados mostraram que os pacientes com cancro do cólon em fase inicial no grupo combinado não tiveram qualquer melhoria na sobrevivência sem doença durante 3 anos (DFS, HR=0,89, P=0,15) e uma incidência significativamente maior de efeitos adversos da hipertensão, dor, proteinúria e complicações da ferida cirúrgica do que no grupo só de quimioterapia (P<0,001). Portanto, o uso de drogas específicas como terapia adjuvante não é recomendado neste momento.
Estudos adjuvantes semelhantes AVANT (comparando a eficácia de FOLFOX4, FOLFOX+bevacizumab e XELOX+bevacizumab) e PETACC 8 (FOLFOX±cetuximab) estão em curso e espera-se que os resultados forneçam respostas sobre o papel dos agentes visados no tratamento adjuvante do cancro do cólon.