O cancro pancreático é um tumor digestivo altamente maligno com um prognóstico muito pobre. A sua incidência aumenta todos os anos e a sobrevivência a longo prazo dos pacientes é motivo de grande preocupação. A National Comprehensive Cancer Network (NCCN), um grupo de 21 centros líderes em oncologia nos Estados Unidos, esforça-se por fornecer as melhores recomendações clínicas para doentes oncológicos, desenvolvendo e promovendo directrizes de prática clínica. As Directrizes de Prática Clínica para o Cancro Pancreático do NCCN (doravante referidas como “as Directrizes”) são altamente autorizadas e amplamente aceites na comunidade da cirurgia pancreática, e foram formalmente introduzidas na China em 2010. Recentemente, as Directrizes 2011 (versão chinesa), baseadas na versão inglesa 2011 e revistas com a participação de muitas instituições médicas na China, foram oficialmente lançadas, com resultados de investigação actualizados, mais adequados às condições nacionais da China e convenientes para os médicos chineses. Neste artigo, explicamos os pontos-chave das directrizes com vista a melhorar ainda mais o diagnóstico e gestão do cancro pancreático na China.
I. Diagnóstico e encenação
I) Imagem pré-operatória
A ressecção cirúrgica radical é uma forma importante de os doentes com cancro do pâncreas conseguirem sobreviver a longo prazo. No entanto, o cancro do pâncreas é insidioso, de rápida evolução, altamente maligno e tem uma baixa taxa de diagnóstico precoce, e mais de 80% dos doentes não podem ser ressecados radicalmente no momento do diagnóstico, pelo que é extremamente importante avaliar a ressecabilidade dos doentes antes da cirurgia. O conceito de TC pancreática, ou seja, imagem trifásica mais TC de secção fina pancreática, foi proposto nas Directrizes 2010 (versão chinesa) e é agora amplamente utilizado em grandes centros de tratamento do cancro pancreático na China, o que pode mostrar claramente a relação entre tumor e vasos sanguíneos em combinação com a reconstrução 3D dos vasos sanguíneos. ]. Além disso, a endoscopia por ultra-sons, PET-CT, RM e laparoscopia são também métodos importantes para o exame pré-operatório do cancro pancreático, e a versão chinesa de 2011 da directriz acrescenta a RM para avaliação pré-operatória por imagem, e a RM melhorada pode ser usada para pacientes alérgicos aos agentes de contraste da TC, e também pode ser usada como teste complementar à TC para melhor diagnosticar lesões extra-pancreáticas. Ao mesmo tempo, as Directrizes 2011 (versão chinesa) fornecem uma descrição mais detalhada e objectiva do papel do PET-CT, actualizando a versão antiga, “Se os resultados do PET-CT forem ambíguos, os PET scans podem ser considerados” para “O papel dos PET-CT scans permanece pouco claro. O PET-CT não é um substituto para o CT melhorado de alta resolução”.
ii) Marcadores tumorais
CA19-9 é um ácido siálico Lewis – um antigénio do grupo sanguíneo que é geralmente expresso e derramado em doenças do pâncreas e do sistema hepatobiliar, bem como em numerosas malignidades, não sendo, portanto, específico para tumores. As Directrizes de 2011 (versão chinesa) fornecem uma explicação mais detalhada do CA19-9, salientando a existência de falsos positivos e falsos negativos, ou seja, pode ser elevado em obstrução benigna do sistema biliar e falsos negativos em indivíduos Lewis antigen-negativos. Foi também salientado que os valores pré-operatórios CA19-9 utilizados como linha de base devem ser medidos na presença de um sistema biliar patenteado e bilirrubina normal para serem clinicamente significativos.
iii) Diagnóstico patológico
O cancro pancreático é em alguns casos mais difícil de diferenciar de pancreatite crónica, lesões benignas ou tumores neuroendócrinos pancreáticos e as opções de tratamento são completamente diferentes. As desvantagens da aspiração de agulhas finas são a baixa contagem de células, a má colocação da punção ou outros factores que causam falsos negativos. Para pacientes com cancro pancreático patologicamente não diagnosticado mas com elevada suspeita clínica, a versão inglesa de 2011 da directriz ainda insiste que os pacientes devem ter um diagnóstico patológico antes que a terapia adjuvante possa ser administrada, a fim de evitar danos a pacientes não oncológicos. Além disso, a importância do diagnóstico patológico em doentes com cancro pancreático metastásico, tumores não previsíveis e os propostos para a terapia neoadjuvante é ainda mais realçada, ou seja, para doentes diagnosticados com cancro pancreático metastásico, a confirmação patológica de metástases é recomendada como prioridade. Para aqueles que planeiam submeter-se ao tratamento neoadjuvante, o diagnóstico patológico deve ser obtido antes do tratamento. No entanto, de acordo com a situação actual na China, após discussão entre os nossos peritos, as Directrizes de 2011 (versão chinesa) propostas sob a forma de notas de rodapé que, para os doentes com diagnóstico clínico ou alta suspeita de cancro do pâncreas que não possam ser confirmados patologicamente após biópsias repetidas, a etapa seguinte do tratamento pode ser realizada cautelosamente após discussão e consulta multidisciplinar por peritos qualificados e com o pleno consentimento informado do doente ou família. Isto torna as Directrizes 2011 (versão chinesa) mais relevantes para as condições nacionais da China e facilita a promoção clínica e a aplicação.
IV) Encenação de tumores
Com o desenvolvimento da imagiologia e o aumento da taxa de biopsia laparoscópica de exploração de metástases suspeitas nos últimos anos, a taxa de diagnóstico de cancro pancreático metastático tem aumentado ano após ano. Por conseguinte, as Directrizes de 2011 (versão chinesa) adoptaram os critérios de encenação TNM do Comité Misto Americano contra o Cancro (AJCC) para o cancro pancreático (2010). Em comparação com os critérios de encenação AJCC TNM para o cancro pancreático (2002) adoptados nas Directrizes de 2010 (versão chinesa), a nova encenação TMN remove o “MX: incerteza de metástases” da encenação M original, melhorando assim a encenação do tumor.
V) Avaliação Multidisciplinar
Como o cancro do pâncreas é altamente maligno, progride rapidamente e tem maus resultados com um único tratamento, é importante optimizar o processo de diagnóstico e tratamento do cancro do pâncreas e estabelecer um canal de tratamento verde para o cancro do pâncreas. 2011 Guidelines (versão chinesa) acrescentou “avaliação multidisciplinar” e acrescentou a nota de rodapé “Idealmente, a avaliação multidisciplinar deve incluir A versão chinesa da directriz acrescenta “avaliação multidisciplinar” com a nota de rodapé “Idealmente, a avaliação multidisciplinar deve incluir cirurgia, imagiologia, oncologia médica, oncologia radiológica e patologia”. O objectivo é fornecer uma avaliação abrangente e rápida do paciente e desenvolver um plano de tratamento abrangente, incluindo a cirurgia.
II. tratamento cirúrgico
i) Avaliação da resectabilidade e terapia neoadjuvante
Com base na avaliação pré-operatória da relação entre o tumor e os vasos sanguíneos adjacentes e a presença de metástases distantes, o cancro pancreático pode ser classificado nas três categorias seguintes: (1) ressecável; (2) potencialmente ressecável (envolvimento do tumor nas estruturas circundantes e elevado risco de obter ressecção R0); e (3) não ressecável (metástases localmente avançadas ou distantes). O objectivo da avaliação de ressecabilidade pré-operatória é seleccionar melhor os pacientes para a cirurgia radical e aumentar a taxa de ressecção R0. Os doentes com cancro pancreático potencialmente ressecável correm maior risco de obter cirurgicamente a ressecção R0. O tratamento neoadjuvante demonstrou ser seguro e eficaz [2-3], e as Directrizes de 2011 (versão chinesa) acrescentaram uma nova nota de rodapé ao programa de tratamento neoadjuvante: “Em centros com elevado volume de cirurgia, a maioria das instituições NCCN prefere o tratamento neoadjuvante para doentes com cancro pancreático potencialmente ressecável”, aumentando a recomendação para o tratamento neoadjuvante. A recomendação de tratamento neoadjuvante foi aumentada. Também inclui a TC pancreática como um teste de reavaliação pós-neoadjuvante para determinar com maior precisão a eficácia da terapia neoadjuvante, e recomenda claramente a utilização da aspiração de agulha fina guiada por ultra-sons (EUS-FNA) para obter um diagnóstico patológico antes da terapia neoadjuvante, com o objectivo de reduzir as metástases peritoneais dos implantes devido a outras biópsias percutâneas.
ii) Sobre a redução do amarelamento pré-operatório
Cerca de 70% dos doentes com cancro da cabeça do pâncreas têm icterícia obstrutiva como primeiro sintoma [4]. O primeiro é utilizado principalmente para aliviar a icterícia na obstrução do canal biliar proximal ou obstrução grave do canal biliar, enquanto o segundo é utilizado principalmente para aliviar a obstrução do canal biliar médio e distal, no entanto, ambos os métodos podem ter complicações tais como fugas biliares, hemorragia, infecção e reobstrução. A necessidade de redução pré-operatória tem sido debatida, tendo os proponentes argumentado que a redução pré-operatória melhora a função hepática e, portanto, reduz a incidência de complicações cirúrgicas, e os oponentes argumentando que a redução pré-operatória atrasa a cirurgia e pode aumentar a incidência de complicações e prolongar a estadia hospitalar do paciente. Após pesar todas as evidências, as Directrizes de 2011 (versão chinesa) ainda recomendam a drenagem biliar pré-operatória em pacientes com ductites biliares, febre ou cancro pancreático potencialmente ressecável submetidos a terapia neoadjuvante.
iii) Abordagem e âmbito cirúrgico
1. preservar ou não o piloro: Comparado com o procedimento Whipple tradicional, a pancreaticoduodenectomia (PPPD) preserva o piloro e o duodeno proximal. pppd reduz o trauma cirúrgico, e tem sido relatado que o pppd pode reduzir complicações tais como a síndrome de dumping pós-operatório, esteatorreia, ulceração anastomótica, e não aumenta a incidência de distúrbios de esvaziamento gástrico pós-operatório. No entanto, é de notar que assegurar a ressecção R0 do tumor é um pré-requisito para a escolha da abordagem cirúrgica, portanto as indicações para a cirurgia PPPD devem ser estritamente controladas, e a cirurgia Whipple deve ser escolhida em vez da PPPD quando o tumor invadiu o duodeno ou os gânglios linfáticos do grupo 5 ou 6.
2. ressecção e reconstrução das veias mesentério-portais superiores: Devido à localização anatómica adjacente, o cancro da cabeça do pâncreas invade facilmente o sistema das veias portal. Para obter a ressecção do tumor R0, a pancreaticoduodenectomia combinada com a ressecção e reconstrução do sistema venoso portal é gradualmente utilizada na prática clínica. Alguns destes pacientes têm aderências inflamatórias, e se a ressecção for abandonada, este grupo de pacientes perderá a hipótese de cura. Mesmo que o envolvimento venoso ocorra, estudos da Alemanha e dos Estados Unidos mostraram que a angioplastia combinada é segura e viável com bons resultados [5-6]. Por conseguinte, as Directrizes 2011 (versão chinesa) ainda recomendam a ressecção e reconstrução mesentério-portuária combinada de veias mesentéricas superiores como um procedimento prudente para pacientes apropriados.
3. âmbito da dissecção dos gânglios linfáticos: O conceito de dissecção alargada dos gânglios linfáticos foi proposto por muitos centros médicos no século XX, no entanto, o âmbito não é uniforme. Actualmente, existe um consenso sobre o âmbito da dissecção alargada dos gânglios linfáticos para a pancreaticoduodenectomia, incluindo: gânglios linfáticos peripancreáticos, gânglios linfáticos entre o hilo renal direito e a borda esquerda da aorta abdominal, e gânglios linfáticos entre a veia portal e o local de emanação da artéria mesentérica inferior. Quanto ao significado e complicações da dissecção extensa dos gânglios linfáticos, a maioria dos estudos concluiu que não melhora o prognóstico dos pacientes, enquanto que existem opiniões contraditórias sobre se aumenta as complicações pós-operatórias, tais como fugas pancreáticas e distúrbios de esvaziamento gástrico pós-operatório. Por conseguinte, as Directrizes 2011 (versão chinesa) ainda não recomendam a dissecção de rotina dos gânglios linfáticos alargados.
Terapia adjuvante pós-operatória
As Directrizes de 2011 (versão chinesa) elevam o estatuto dos medicamentos à base de fluorouracil (fluorouracil (5-FU), capecitabina) no tratamento do cancro pancreático, afirmando que se a quimioterapia sistémica + radioterapia simultânea for considerada após a cirurgia, recomenda-se que a radioterapia simultânea à base de 5-FU ou gemcitabina seja escolhida; 5-FU + ácido folínico de cálcio (LV) ou gemcitabina antes ou depois da radioterapia seja administrada como quimioterapia sistémica; se apenas a quimioterapia adjuvante for administrada, recomenda-se que seja administrada como quimioterapia adjuvante em comparação com as Directrizes de 2010. Só no caso da quimioterapia adjuvante, a recomendação de dar prioridade à gemcitabine terapia foi retirada das Directrizes 2010 (versão chinesa). Ao mesmo tempo, a Directriz 2011 (versão chinesa) actualizou a recomendação tanto para gemcitabina como para 5-FU+LV da categoria 2A para a categoria 1.
IV. Quimioterapia para o cancro pancreático local avançado e metastásico
A Directriz 2011 (versão chinesa) define claramente o conceito de “bom estado físico” e fornece um padrão uniforme para o trabalho clínico. Especificamente: (1) pontuação de 0 a 1 do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) e bom controlo da dor; (2) drenagem biliar do stent; e (3) ingestão nutricional adequada. Para aqueles em bom estado físico, as Directrizes 2011 (versão chinesa) acrescentaram recomendações para o tratamento FOLFIRINOX (Classe 1) [7] e capecitabine (Classe 2A); para os doentes que progridem após o tratamento de primeira linha mas ainda estão em bom estado físico, devem ser tratados de forma agressiva. Como o ensaio do Grupo Europeu de Estudo do Cancro Pancreático (ESPAC)-3 [8] mostrou que no cancro pancreático local avançado e metastático, a gemcitabina e o 5-FU podem ser utilizados alternadamente como regimes de tratamento de primeira e segunda linha, e a utilização sequencial de ambos os regimes pode levar a uma sobrevivência mais longa dos doentes. Portanto, a Directriz 2011 (versão chinesa) acrescenta as seguintes recomendações para regimes de terapia de salvamento (tratamento de segunda linha): se tiver sido recebida quimioterapia anterior à base de gemcitabina, pode ser utilizado um regime de quimioterapia à base de 5-FU; se tiver sido recebida quimioterapia anterior à base de 5-FU, pode ser utilizado um regime de quimioterapia à base de gemcitabina. Após o fracasso da terapia de salvamento, estão disponíveis opções adicionais para a participação em ensaios clínicos. Também, para pacientes com metástases distantes após a cirurgia e >6 meses a partir do fim da terapia adjuvante, para além do regime original da quimioterapia sistémica, as Directrizes 2011 (versão chinesa) acrescentaram “quimioterapia sistémica de substituição” como opção de tratamento, melhorando assim o tratamento do cancro pancreático local avançado e metastásico.
Apesar dos esforços incansáveis dos nossos colegas pancreáticos, a ressecção cirúrgica e as taxas de sobrevivência de 5 anos para o cancro pancreático não mudaram significativamente nos últimos 20 anos, apesar das realizações feitas no diagnóstico e tratamento do cancro pancreático, que ainda é referido como o “bastião teimoso da medicina do século XXI”. A edição de 2011 das Directrizes (versão chinesa) fornece orientações para a gestão clínica do cancro pancreático, actualizando os últimos resultados da investigação internacional e tornando-os mais relevantes para a situação nacional da China. Com a promoção da versão chinesa de 2011 das Directrizes, mais pacientes receberão um tratamento mais normalizado e o padrão de diagnóstico e tratamento do cancro pancreático na China será ainda melhorado. O caminho elevado de Sichuan pode ser uma fonte de longos suspiros, mas também pode inspirar os corajosos a lutar. Nós, na comunidade pancreatológica chinesa, continuaremos a trabalhar arduamente para finalmente superar a “fortaleza teimosa da medicina do século XXI”.