A esferocitose hereditária (SH) é uma forma de anemia hemolítica com um defeito congénito nas membranas dos glóbulos vermelhos e caracteriza-se principalmente por anemia, icterícia e esplenomegalia. A doença é herdada tanto de homens como de mulheres e ocorre em cada geração, também conhecida como “autossomal dominante”. A idade de início e a gravidade da doença variam muito, ocorrendo a maioria dos casos na primeira infância e nas crianças. A doença é geralmente mais grave se se desenvolver em recém-nascidos ou bebés com menos de um ano de idade. A esferocitose hereditária (SH) é uma forma de anemia hemolítica em que existe um defeito congénito na membrana dos glóbulos vermelhos. Caracteriza-se clinicamente por anemia, icterícia, esplenomegalia e aumento da esferocitose no sangue, com um curso anémico crónico e episódios agudos recorrentes de hemólise. A doença é encontrada em todo o mundo, com uma incidência de 20 a 300.000 por 100.000 pessoas. A doença não é rara na China e centenas de casos foram relatados na nossa literatura. 170 casos de HS foram admitidos no Hospital Infantil de Pequim desde a sua criação em 1990 e o número real de casos deve ser superior a este. Esferocitose hereditária A esferocitose hereditária, também conhecida como icterícia hemolítica congénita, é uma anemia causada por defeitos na membrana dos glóbulos vermelhos. Normalmente, os eritrócitos têm uma forma plana com um centro fino e uma periferia espessa, um pouco como um disco. Com a esferocitose hereditária, os glóbulos vermelhos tornam-se redondos e esféricos. Quando o sangue entra no baço, os glóbulos vermelhos não passam bem através dos pequenos vasos sanguíneos, e como resultado, muitos glóbulos vermelhos permanecem no baço e são destruídos, resultando em hemólise e anemia. Na esferocitose hereditária (SH), os glóbulos vermelhos perdem a sua forma normal de disco côncavo de dois lados e tornam-se esféricos, ou seja, o diâmetro dos glóbulos é inferior ao normal e a relação área-volume é reduzida. A deformabilidade das células da semente é significativamente reduzida e estas não passam facilmente no seio esplénico, e a esferocitose hereditária resulta na destruição do baço. Alguns estudos demonstraram que a morfologia e as propriedades físicas dos glóbulos vermelhos ingénuos da medula óssea são bastante normais, mas quando os glóbulos vermelhos são libertados da medula óssea e se tornam orbiculares-esferócitos sob microscopia electrónica, apenas cerca de 5% das células são verdadeiros esferócitos. Composição química alterada da membrana eritrocitária A composição química alterada da membrana celular esférica está subjacente à morfologia e função metabólica alteradas das células, no entanto a química molecular da membrana celular HS defeituosa ainda não foi elucidada. Estudos demonstraram que os lípidos totais são reduzidos nas células HS, mas as proporções relativas de colesterol, fosfolípidos totais e componentes fosfolípidos individuais não são anormais; as proteínas de andaimes das membranas celulares HS são anormais. Pode haver uma série de diferentes alterações que podem levar à formação de esferócitos. Esferocitose hereditária Função metabólica alterada dos eritrócitos Em condições normais o Na+ plasmático é aproximadamente 12 vezes superior à concentração de Na+ dentro do eritrócito, que pode penetrar lentamente através da membrana eritrócita por difusão e entrar na célula. À medida que o Na+ penetra, a água também entra. Os eritrócitos devem confiar na sua bomba de sódio (Na-K-ATPase) para expulsar continuamente o Na+ permeado e água para fora da célula para manter o equilíbrio de cátions e água dentro e fora da célula. hs células têm uma taxa mais rápida de permeação de Na+ na célula e uma maior quantidade de entrada devido a um defeito funcional na membrana. A fim de manter uma concentração constante de Na+ intracelular, a actividade da bomba de sódio para excretar Na+ intracelular deve ser intensificada. Esta actividade metabólica celular requer trifosfato de adenosina (ATP) para fornecer energia. O ATP nos glóbulos vermelhos é derivado da enzimólise anaeróbica da glucose intracelular. Como resultado, o processo de enzimólise da glucose intracelular é acelerado, o consumo celular de glucose é acelerado e a produção de lactato é aumentada. Foi demonstrado que a taxa total de glicólise nas células HS está 20-30% acima do normal. Isto é um efeito compensatório para o aumento da permeabilidade de Na+ da membrana citosólica. No entanto, como o defeito básico não está na bomba de sódio ou na glicólise per se, e a fonte de glucose no eritrócito é limitada para satisfazer as exigências do elevado consumo metabólico e massivo da célula, finalmente a falta de glucose leva a uma diminuição da produção de ATP, excreção difícil de Na+ e água e estagnação, e inchaço do citosol para uma forma esférica. Quando este fluxo de células esféricas passa através do baço, é retido e destruído no seio esplénico. Esferocitose hereditária In vitro, este defeito funcional em eritrócitos pode ser visto no teste de fragilidade osmótica. Durante as primeiras 12 horas de aquecimento em solução salina hipotónica, a glicose intracelular é gradualmente esgotada e o conteúdo de ATP é reduzido, com o resultado de que os eritrócitos perdem a sua capacidade de controlar o volume; dentro de 24 horas, o Na+ que entra nos eritrócitos excede o K+ que escapa deles, com o resultado de que mais água entra nas células, a pressão osmótica aumenta, o volume de eritrócitos aumenta e a fragilidade osmótica aumenta. Após 24-48 horas de incubação in vitro, a permeabilidade da membrana para controlar catiões é completamente perdida, a concentração de catiões no glóbulo vermelho e o meio que envolve a célula tende a estar em equilíbrio, a perda de K+ é significativa, o fosfato e muitos produtos intermediários de glicólise também são perdidos, como resultado, o volume celular é reduzido, e finalmente a hemoglobina também pode escapar do glóbulo vermelho, altura em que a “hemólise autolítica Isto é quando ocorre o fenómeno da “autólise”. O papel do baço na destruição de esferócitos Estudos demonstraram que o defeito nas células do SH está nos próprios glóbulos vermelhos e que o local de destruição está principalmente no baço, que está a funcionar normalmente. Esferocitose hereditária Na microcirculação do baço, as propriedades deformadoras anormais das células do baço tornam-no particularmente vulnerável à destruição. Os glóbulos vermelhos normais têm um diâmetro de cerca de 8 μm, enquanto que a parte mais estreita da microcirculação do seio esplénico é apenas 3 μm em média. Os glóbulos vermelhos normais conseguem passar suavemente devido à sua alta deformabilidade, enquanto que os glóbulos vermelhos são esféricos e têm má deformabilidade, e quando entram na microcirculação de apenas 3 μm, dificilmente conseguem passar e são bloqueados e estagnados na medula esplénica. Na medula esplénica, o fornecimento de glicose é reduzido e a tensão e o pH do oxigénio são baixos, fazendo com que as células se tornem mais rígidas e finalmente fagocitadas e destruídas pelos macrófagos esplénicos. Embora algumas das células esféricas passem através do seio esplénico com dificuldade, perdem parte da membrana celular, o que reduz ainda mais a área da membrana celular e torna as células mais esféricas, tornando-as mais vulneráveis à destruição quando passam novamente através do baço mais tarde. Apresentação clínica A maioria das perturbações são autossómicas dominantes, sendo um número muito reduzido autossómicas recessivas. Pode ocorrer em ambos os sexos. A forma autossómica dominante é caracterizada por anemia, icterícia e esplenomegalia. A forma ligeira é geralmente observada em crianças e é responsável por cerca de 1/4 de todos os casos de esferocitose hereditária, sem ou apenas com anemia ligeira e esplenomegalia devido a uma boa compensação da medula óssea. (iii) apenas alguns doentes com anemia grave, frequentemente dependente de transfusão, retardamento do crescimento e alterações na estrutura óssea facial que se assemelham à anemia marinha, com crises hemolíticas ou aplásticas ocasionais ou várias vezes por ano. Aqueles com herança autossómica recessiva também tendem a ter anemia significativa e um baço gigante, com icterícia frequente. As crises hemolíticas ou aplásticas são frequentemente precipitadas por infecção, gravidez ou angústia emocional, e o doente tem arrepios, febre alta, náuseas e vómitos, e anemia aguda que dura alguns dias ou mesmo 1 a 2 semanas. A complicação mais comum em doentes com esta doença (cerca de 50%) é a colelitíase devido à excreção excessiva de bilirrubina e precipitação nos canais biliares, seguida de úlceras crónicas nas pernas acima do tornozelo, que frequentemente persistem mas podem ser curadas por esplenectomia. As anomalias de desenvolvimento ou retardamento mental são raras. A anemia não é geralmente grave a menos que haja um ataque agudo, mas a hemoglobina pode ser tão baixa como cerca de 3g/dl em casos críticos. Alguns eritrócitos (20% a 30% na esferocitose hereditária) têm um diâmetro pequeno mas mais espesso do que o normal e parecem pequenos e escurecidos nos esfregaços, pelo que o MCV é ligeiramente reduzido e o MCHC é aumentado. Os reticulócitos variam frequentemente de 5% a 20% e podem atingir 0-70% após um episódio agudo de hemólise, com alguns glóbulos vermelhos jovens no sangue. A fragilidade osmótica dos eritrócitos em soluções salinas hipotónicas é aumentada com um aumento dos eritrócitos esféricos. A curva do teste de fragilidade é variável na sua forma. Quando um número significativo de eritrócitos é esférico, a maior parte da curva desloca-se para a direita da curva normal. Se não houver muitas células esféricas, a curva do teste de fragilidade pode ainda estar no intervalo normal, mas a sua cauda está numa maior concentração de soro fisiológico. A incubação dos glóbulos vermelhos do paciente durante 24 horas seguida de um teste de fragilidade pode mostrar um aumento da fragilidade osmótica, mesmo em pacientes muito ligeiros (Figura 20-8). Um teste de hemólise autóloga positivo pode ser corrigido com a adição de glucose. A medula óssea mostra sobretudo sinais de hiperplasia normal de glóbulos vermelhos juvenis. A bilirrubina sérica total varia de 17,1 a 68,4 μmol/L. Quando ocorre uma crise aplástica; a contagem de eritrócitos cai acentuadamente, mas em vez disso os reticulócitos desaparecem. A bilirrubina total de soro não aumenta necessariamente, mas sim diminui. Os eritrócitos jovens na medula óssea são mal produzidos ou têm mesmo uma maturação estagnada. Nalguns casos, pode haver uma diminuição dos glóbulos brancos e plaquetas. Diagnóstico e diferenciação A esferocitose hereditária é uma anemia hemolítica com defeitos na membrana dos glóbulos vermelhos. Os determinantes da destruição de eritrócitos nesta doença são: defeitos intrínsecos nos eritrócitos e o baço tornando-se o local da destruição exacerbada dos eritrócitos. Caracteriza-se clinicamente por anemia, icterícia intermitente e esplenomegalia de graus variáveis. O quadro sanguíneo mostra anemia ortocitária ortopigmentada. Um aumento acentuado dos glóbulos vermelhos esféricos é a sua principal característica. Os reticulócitos são elevados, mas são reduzidos em condições críticas. Os leucócitos são normais ou ligeiramente aumentados, enquanto os neutrófilos podem ser aumentados e os núcleos podem ser deixados deslocados. A imagem da medula óssea mostra um aumento dos eritrócitos juvenis. São vistos pequenos eritrócitos esféricos maduros, e o tamanho dos eritrócitos é desigual. A microscopia electrónica de varrimento mostra que os eritrócitos são de tamanhos diferentes e a maioria deles têm uma superfície pouco lisa, muitas vezes com eritrócitos micro-raídos, em forma de disco, com depressões pouco profundas. 3. outro: o aumento da fragilidade pode ser visto no teste de fragilidade osmótica dos eritrócitos, que também é aumentado pelo teste de fragilidade osmótica após incubação quente, e um teste autohemolítico positivo. Tratamento O principal método de tratamento da esferocitose hereditária é a esplenectomia. A esplenectomia é o tratamento mais eficaz para uma remissão completa e duradoura da anemia. Após a esplenectomia, embora os defeitos na membrana dos eritrócitos e na esferocitose permaneçam, e a fragilidade osmótica continue anormal, a hemólise excessiva cessa e o tempo de sobrevivência dos eritrócitos aproxima-se do normal, pelo que a anemia desaparece. A esplenectomia é recomendada em todos os casos com um diagnóstico claro, excepto nos casos em que a cirurgia é contra-indicada. A recidiva da anemia após a cirurgia é extremamente rara. A cirurgia é melhor realizada após os 7 anos de idade, mas se a anemia for particularmente grave, exigindo transfusões de sangue frequentes e afectando o desenvolvimento da criança, pode ser considerada uma cirurgia mais precoce. Antes da esplenectomia, deve ser feito um colecystograma para descobrir se existem cálculos biliares na vesícula biliar. A vesícula biliar deve então ser cuidadosamente explorada durante a esplenectomia. Se forem encontradas pedras, a gestão cirúrgica apropriada pode ser feita ao mesmo tempo. Se não forem encontradas pedras na vesícula biliar, a colecistectomia não é necessária. Esferocitose hereditária Em caso de crise hemolítica em doentes que não tenham sido submetidos a esplenectomia, a base é a transfusão de sangue e o tratamento da infecção que induziu a hemólise. O desenvolvimento da crise aplástica mielóide está também associado à infecção e é também tratado com transfusões de sangue e controlo da infecção. Quando a doença melhora, a esplenectomia também deve ser realizada. Se estiverem presentes megaloblastos na medula óssea, 5-10 mg de ácido fólico oral podem ser administrados diariamente. A esplenectomia reduz a anemia na maioria das CC, aproximando os reticulócitos do normal (até 1% a 3%) Para a maioria das CC pesadas, não proporciona um alívio completo, mas pode melhorar significativamente os sintomas. A icterícia geralmente diminui e a hemoglobina aumenta alguns dias após a esplenectomia; a vida útil dos eritrócitos é prolongada mas não regressa completamente ao normal; a morfologia e o número de microsferócitos no sangue periférico permanecem inalterados; o MCV pode diminuir, o MCHC permanece elevado; os leucócitos e plaquetas aumentam. Embora resultados significativos possam ser alcançados após esplenectomia em pacientes com HS, a esplenectomia também pode resultar em muitas complicações e alguns pacientes morrem de infecção pós-esplenectomia do mesentério ou oclusão da veia porta. A complicação mais importante é a infecção, especialmente em bebés e crianças, e Singer et al. 1973 relataram sepse em 30 (3,52%) de 850 casos de esplenectomia (786 dos quais eram crianças, a maioria das quais foram operadas com menos de 5 anos de idade), dos quais 19 (3,5%) morreram. A taxa de mortalidade foi 200 vezes mais elevada do que na população em geral. A maioria dos pacientes tinha menos de um ano de idade e tinha esplenectomia, mas não eram raros os casos de crianças e adultos mais velhos. Schwartz e Green calcularam separadamente a incidência de infecção após esplenectomia em adultos: a incidência anual de sepse fulminante foi de 0,2% a 0,5%, com uma taxa de mortalidade anual de 0,1%; a incidência anual de outras infecções bacterianas tais como pneumonia, meningite, peritonite inflamatória e bacteremia inflamatória foi de 4,5%, significativamente mais elevada do que na população em geral, com infecções que geralmente ocorrem nos 2 anos seguintes à cirurgia. Outra complicação após a esplenectomia é uma incidência significativamente mais elevada de cardiopatia isquémica (1,86 vezes superior à da população em geral), cuja causa de pesquisa sanitária não é clara. Pode estar relacionada com um aumento das plaquetas após a cirurgia. Deve-se notar que as indicações de esplenectomia devem ser estritamente controladas, especialmente em lactentes e crianças. As indicações para esplenectomia em HS defendidas no estrangeiro são: ① HS pesado com Hb ≤ 80g/L e reticulócitos ≥ 10%. ② Se Hb for 80-110g/L e os reticulócitos forem 8%-10%, a esplenectomia deve ser considerada em doentes com uma das seguintes condições: A. Anemia que afecta a qualidade de vida ou a actividade física; B. Anemia que afecta a função de órgãos importantes; C. Massas hematopoiéticas extramedulares. (iii) Restrição de idade: a cirurgia é defendida após os 10 anos de idade, e para HSma pesados, o momento da cirurgia é também adiado até à idade de 5 anos ou mais, se possível, evitando tanto quanto possível a cirurgia abaixo da idade de 2 a 3 anos; para aqueles que têm crises recorrentes de remessas de sangue ou estão dependentes de transfusões de sangue para manutenção e devem ser submetidos a esplenectomia, vacina pneumocócica e antibioticoterapia profiláctica. A esplenectomia pode falhar devido: (i) à presença de um parasplénio; (ii) à formação de um baço regenerado devido ao tecido esplénico implantado na cavidade abdominal em resultado de uma ruptura esplénica durante a cirurgia. Isto ocorre geralmente vários anos (ou mesmo mais de 10 anos) após a esplenectomia ter sido eficaz; (iii) casos especiais de CC grave; (iv) diagnóstico errado ou outras doenças hemolíticas simultâneas, tais como deficiência de G-6-PD. Para todos os pacientes esplenectomizados, a vacina tripla pneumocócica deve ser administrada, de preferência várias semanas antes da cirurgia, especialmente em pacientes adolescentes. Contudo, em bebés com menos de 2 anos de idade, o papel da vacina na prevenção da infecção é incerto. A antibioticoterapia profiláctica centrada na prevenção da sepsis pneumocócica é geralmente recomendada para pacientes esplenectomizados e pode ser aplicada com penicilina oral (dose de 125 mg 2 vezes/dia oral para crianças menores de 7 anos; dose de 250 mg 2 vezes/dia oral para crianças maiores de 7 anos e adultos), que deve ser continuada durante 2 a 5 anos após a cirurgia. Contudo, tendo em conta os efeitos secundários tóxicos dos antibióticos, a resistência bacteriana e as questões económicas, o tratamento profilático com antibióticos ainda é controverso e a melhor opção deve ser seleccionada caso a caso. 2. suplemento de ácido fólico 1mg/dia por via oral. A transfusão de sangue deve ser administrada em casos graves de hemólise. Protocolo de exame Testes laboratoriais 1. Exame geral A anemia é na sua maioria moderada, mas em caso de crise, a hemoglobina pode cair muito baixo, enquanto que em ataques não agudos pode estar perto do normal. A esferocitose é a manifestação mais proeminente. Nos filmes de sangue estas células são pequenas em diâmetro, redondas e manchadas mais escuras do que o normal, carecendo de uma área central ligeiramente manchada. O volume médio de eritrócitos (VGM) é normal ou ligeiramente inferior, a hemoglobina média (HGM) é normal e a concentração média de hemoglobina (HGM) é aumentada para 34%-40%. As contagens de reticulócitos são frequentemente elevadas, na sua maioria entre 5% e 20%, mesmo quando a anemia não é aparente. Quando os reticulócitos são elevados, alguns glóbulos vermelhos juvenis tardios podem frequentemente ser vistos na película de sangue. A contagem de glóbulos brancos é normal ou ligeiramente aumentada. A contagem de plaquetas é normal. Teste especial de fragilidade osmótica: Este é um método útil para a determinação quantitativa do grau de esfericidade dos glóbulos vermelhos. Os glóbulos esféricos têm uma fragilidade aumentada em soro hipotónico e são mais propensos à hemólise do que os glóbulos vermelhos normais. O princípio deste teste é que os eritrócitos são misturados e suspensos em diferentes concentrações de solução de cloreto de sódio. A baixas concentrações de solução de cloreto de sódio, a água entra nos glóbulos vermelhos, provocando o seu inchaço e eventualmente a ocorrência de hemólise. O grau de hemólise pode ser estimado através da medição da densidade óptica com um espectrofotómetro. A hemólise de eritrócitos normais começa com uma concentração de 0,45% a 0,50% de NaCl. A hemólise de SH (e outras anemias hemolíticas com células esféricas) começa com 0,70% ou mesmo com concentrações mais elevadas de solução de NaCl. Teste de fragilidade osmótica quente: Se o sangue for incubado esterilmente a 37°C durante 24 horas, a fragilidade osmótica dos glóbulos vermelhos aumentará significativamente. A fragilidade osmótica dos eritrócitos normais e HS é aumentada devido ao metabolismo acelerado e ao consumo de glucose e ATP dentro dos eritrócitos durante o aquecimento. A diferença na fragilidade osmótica entre as células esféricas HS e os eritrócitos normais é mais pronunciada, contudo, uma vez que as células HS podem começar a hemólise em solução de NaCl 0,80%. os resultados do teste de fragilidade osmótica dos eritrócitos leves HS podem ser normais, mas após o aquecimento, podem ser detectados. Teste de autólise (tipo I): os eritrócitos são gradualmente hemolisados quando colocados no seu próprio plasma ou soro e incubados a 37°C. Isto pode estar relacionado com a perda parcial da membrana e incapacidade de manter o equilíbrio catiónico. Um teste de autólise (tipo I) é também de valor no diagnóstico da SH. Isto é feito adicionando glucose ao plasma ou soro com ou sem glucose, depois adicionando glóbulos vermelhos durante 48 horas a 37°C e observando o grau de hemólise. Em condições de adição de glucose, a hemólise dos glóbulos vermelhos normais é <0,6%, enquanto que a hemólise dos glóbulos vermelhos hs pode geralmente ser reduzida para 3-6%, embora possam ser feitas excepções. Em condições sem adição de glucose, a hemólise de glóbulos vermelhos normais é geralmente <4%, enquanto que em hs pacientes aumenta para 10%-30%. 3. outros testes mostram um aumento da bilirrubina sérica indirecta mas não directa durante episódios de icterícia. O teste da globulina anti-humana (teste de Coombs) é negativo. O tempo de sobrevivência dos glóbulos vermelhos é significativamente mais curto, T1/2 (51Cr) é normalmente de 4 a 8 dias, e o aumento da radioactividade na superfície da área esplénica indica um aumento da destruição de células SH no baço. Há um aumento da proliferação da linhagem eritrócita na medula óssea, com predominância de eritrócitos juvenis médios e tardios, representando 25% a 60% de todas as células nucleadas, e os sinais mitóticos são comuns, com a possibilidade de megaloblastos. Quando ocorre uma crise aplástica, há uma diminuição significativa dos eritrócitos, bem como uma diminuição significativa dos reticulócitos tanto na medula óssea como no sangue periférico. A aplicação de técnicas modernas de biologia molecular pode detectar anomalias em proteínas de membrana a nível molecular. Por exemplo, a RFLP ou a análise de número de repetição em tandem (RNTR) pode ser utilizada para determinar a correlação entre HS e um gene particular, e a análise de polimorfismo de conformação de uma única cadeia (SSCP) e a reacção em cadeia da polimerase (PCR) combinada com sequenciação de nucleótidos pode ser utilizada para detectar mutações em genes de proteínas de membrana. A bilirrubina sérica é aumentada principalmente pela bilirrubina indirecta, principalmente em (27,4±18,8) μmol/L. A proteína de esferas conjugada do soro é diminuída e a desidrogenase do lactato é aumentada. Os níveis de folato sérico são geralmente reduzidos. 3. ultra-som, electrocardiograma, raio-X e outros testes são escolhidos de acordo com a condição e sinais e sintomas clínicos. Há dois tipos de herança na esferocitose hereditária 1. Autossomal dominante, com supressão do braço curto do cromossoma 8, é comum e é tratado eficazmente através da remoção do baço. 2, herança autossómica recessiva, é um tipo raro encontrado nos últimos anos, a excisão do baço é apenas parcialmente eficaz, este caso é encontrado em toda a China. A patogénese da doença deve-se a anomalias nas proteínas esqueléticas da membrana eritrocitária, tais como hematoxilina, proteínas da membrana de ancoragem e proteínas da banda III, que aumentam a permeabilidade da membrana ao influxo passivo de sal de sódio e a entrada de água na célula com sal de sódio, resultando numa diminuição da área superficial das células côncavas em forma de disco, que gradualmente se tornam mais pequenas e espessas, aproximando-se de uma forma esférica. A fim de manter uma proporção normal de concentrações de sódio e sal dentro e fora da célula, é necessário produzir mais trifosfato de adenosina (ATP) para acelerar a excreção de sódio e a absorção de potássio. Portanto, a taxa glicolítica das células esféricas tende a aumentar 20-30% em comparação com os eritrócitos normais para compensar o elevado consumo de ATP. A relativa falta de ATP resulta na inibição da ATPase activa de cálcio na membrana e o cálcio é facilmente depositado na membrana. A membrana eritrócita torna-se rígida e perde flexibilidade à medida que a actomiosina muda de uma lisina para um gel no citosol. Embora o diâmetro das células esféricas seja inferior a cerca de 6μ, estas ficam retidas nas cordas esplénicas devido à reduzida deformabilidade e flexibilidade da membrana celular e não podem entrar no seio esplénico através do espaço intercelular (apenas cerca de 3μ em diâmetro). Durante a retenção de grandes números de eritrócitos no cordão esplénico, o ATP e a glucose esgotam-se ainda mais e o defeito metabólico é exacerbado, levando à destruição e lise. A maioria dos casos são autossómicos dominantes, com um número muito pequeno a ser autossómico recessivo. Pode ocorrer em ambos os sexos. A forma autossómica dominante é caracterizada por anemia, icterícia e esplenomegalia. A forma ligeira é observada em crianças e é responsável por cerca de 1/4 de todos os casos. Pode não ter anemia ou anemia ligeira e esplenomegalia devido à boa compensação da medula óssea; (2) a forma intermédia é responsável por cerca de 2/3 de todos os casos e ocorre em adultos com anemia ligeira a moderada e esplenomegalia; (3) a forma grave é observada apenas numa minoria de doentes e caracteriza-se por anemia grave, frequentemente dependente de transfusões de sangue, crescimento retardado e alterações na estrutura óssea facial que se assemelham a anemia marinha. Ocasionalmente, ou várias vezes por ano, ocorrem crises hemolíticas ou aplásticas. Os doentes autossómicos recessivos também tendem a ter anemia significativa e um baço gigante, com icterícia frequente. As crises hemolíticas ou aplásticas são frequentemente precipitadas por infecção, gravidez ou stress emocional. Os doentes têm calafrios, febre alta, náuseas e vómitos, anemia aguda e reticulocitopenia com duração de alguns dias ou mesmo de 1 a 2 semanas. A complicação mais comum em doentes com esta condição (cerca de 50%) é a colelitíase devido à excreção excessiva de bilirrubina e precipitação nos canais biliares, seguida de úlceras crónicas nas pernas acima do tornozelo, que frequentemente persistem mas podem ser curadas por esplenectomia. As anomalias de desenvolvimento ou retardamento mental são raras.