A principal base para diferenciar a síndrome de Richter da meningite séptica é o exame do líquido cefalorraquidiano, testes de função hepática e testes bioquímicos do sangue.
Em doentes com meningite séptica, são frequentemente encontradas alterações inflamatórias no exame do líquido cefalorraquidiano, enquanto que no síndrome de Reye, para além do aumento da pressão do líquido cefalorraquidiano, a maioria dos exames de rotina do líquido cefalorraquidiano e bioquímicos são normais. Função hepática anormal, amónia sanguínea elevada e esteatose hepática estão frequentemente presentes na síndrome de Reye, mas isto não está presente na meningite séptica.