Abstractabstract
A hiperplasia endometrial é de grande importância clínica como precursor do adenocarcinoma endometrial. É também clinicamente importante distinguir claramente entre hiperplasia endometrial, lesões pré-cancerosas e malignidade. A confusão pode levar a sub ou sobre-tratamento, uma vez que precisamos de tratar a doença em conformidade. Cada tipo de lesão pré-cancerosa tem uma gestão clínica diferente, pelo que precisamos de uma descrição patológica que reflicta os critérios de diagnóstico e permita uma distinção clara entre os diferentes tipos de lesões. O sistema de tratamento “Neoplasia intra-epitelial endometrial” foi desenvolvido em resposta a este desejo. O sistema incorpora os pontos fortes de diagnósticos patológicos anteriores, mas também foi modificado em alguns aspectos. O novo sistema ainda se baseia no modelo patológico de 4 categorias da OMS de 1994 para a doença endometrial não maligna (no qual a hiperplasia atípica é equiparada a lesões pré-cancerosas). Não é claro se a curetagem diagnóstica ou aspiração endometrial é preferível para o diagnóstico de lesões pré-cancerosas e a presença de carcinogénese combinada; contudo, a amostragem directa histeroscópica é claramente o meio mais sensível de extracção. Recomendamos tratamento cirúrgico para pacientes com neoplasia intra-epitelial endometrial quando as circunstâncias clínicas o permitam. Isto porque a histerectomia total não só proporciona uma avaliação definitiva da doença (quer seja combinada com o cancro), mas também proporciona um tratamento eficaz das lesões pré-cancerosas. No entanto, quando os pacientes não toleram a cirurgia ou exigem a preservação da fertilidade, a aplicação sistémica ou local de progestogénio é uma alternativa comum à terapia de substituição da mão, mas a sua validade necessita de mais confirmação.
Conclusões e recomendações
O diagnóstico sensível e preciso das lesões pré-cancerosas endometriais reduz a probabilidade do seu desenvolvimento em cancro invasivo. Com base nos dados disponíveis e na opinião de peritos, o Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas e a Sociedade de Oncologia Ginecológica desenvolveram o seguinte consenso.
● A actual descrição patológica da neoplasia intra-epitelial endometrial parece ser superior à versão 94 da descrição patológica da OMS. Cada tipo de lesão pré-cancerosa tem uma gestão clínica diferente, pelo que precisamos de uma terminologia que reflicta os critérios de diagnóstico e que diferencie claramente os diferentes tipos de lesões clinicopatológicas. Para este fim, foi desenvolvido o sistema de diagnóstico “Neoplasia intra-epitelial endometrial”, que consolida e modifica os critérios patológicos anteriores. Os novos critérios patológicos baseiam-se no modelo da OMS de 1994 de quatro tipos patológicos de doença endometrial não maligna (no qual a hiperplasia atípica é equiparada a lesões pré-cancerosas). “Neoplasia intra-epitelial endometrial” é um melhor descritor técnico (melhor do que “hiperplasia atípica endometrial”).
Para a amostragem histológica, recomendamos que isto seja feito sob histeroscopia directa (embora não essencial) para obter o máximo de tecido lesional (pequeno e disperso) possível e para reduzir a interferência de fundo (tecido endometrial normal). Isto dar-nos-á mais hipóteses de confirmar uma verdadeira lesão pré-cancerosa e de esclarecer se é combinada com cancro endometrial. Quando a situação clínica o permite, a histerectomia total proporciona uma avaliação definitiva da neoplasia intra-epitelial endometrial (quer seja combinada com cancro); e é eficaz no tratamento de lesões pré-cancerosas.
● A histerectomia subtotal, histerectomia e ressecção endometrial não são indicadas para pacientes com neoplasia intra-epitelial endometrial.
● A progestina sistémica ou local é uma alternativa comum à histerectomia, mas a sua validade precisa de ser mais confirmada; é geralmente utilizada apenas em pacientes que são intolerantes à cirurgia ou que requerem a preservação da fertilidade.
Se for escolhida terapia hormonal em vez de cirurgia para neoplasia intra-epitelial endometrial, o acompanhamento supervisionado subsequente deve incluir uma série de biópsias endometriais a cada 3-6 meses. No entanto, a frequência exacta dos exames de seguimento não foi determinada.
Antecedentes
A hiperplasia endometrial é clinicamente importante porque frequentemente progride para adenocarcinoma. A lesão precursora do adenocarcinoma endometrióide tipo I é: neoplasia intra-epitelial endometrial. O epitélio glandular do endométrio torna-se hiperplástico apenas quando estimulado pelo estrogénio e não antagonizado pela progesterona. Este é um processo fisiologicamente distinto das verdadeiras lesões pré-cancerosas e cancros, e deve-se fundamentalmente a uma exposição hormonal prolongada. É clinicamente relevante reconhecer isto, pois de outra forma pode ocorrer sub ou sobre-tratamento durante o tratamento clínico. A missão central da Sociedade desta vez é a classificação e tratamento da hiperplasia endometrial. Os ginecologistas devem estar conscientes das diferenças entre os dois sistemas de diagnóstico patológico acima mencionados e saber que o sistema de descrição patológica da neoplasia intra-epitelial endometrial é superior à 94ª edição do sistema de descrição patológica da OMS. Cada tipo de lesão pré-cancerosa tem uma gestão clínica diferente, pelo que precisamos de uma terminologia que reflicta os critérios de diagnóstico e que diferencie claramente os diferentes tipos de lesões clinicopatológicas. Para este fim, foi desenvolvido o sistema de diagnóstico “Neoplasia intra-epitelial endometrial”, que consolida e modifica os critérios patológicos anteriores. Os novos critérios patológicos baseiam-se no modelo da OMS de 1994 de quatro tipos patológicos de doença endometrial não maligna (no qual a hiperplasia atípica é equiparada a lesões pré-cancerosas). “Neoplasia intra-epitelial endometrial” (em vez de “hiperplasia atípica endometrial”) é o termo preferido da patologia e é usado neste artigo.
Sistemas de classificação para hiperplasia endometrial
Existem dois sistemas actuais de descrição patológica para a terminologia das lesões pré-cancerosas endometriais: 1) a 94ª edição do sistema da OMS e 2) o sistema de neoplasia intra-epitelial endometrial iniciado pela Colaboração Internacional de Lesões Endometriais.2 A 94ª edição do sistema da OMS apresenta quatro tipos histopatológicos baseados na complexidade e heterogeneidade das glândulas em proliferação. Este sistema classifica as lesões pré-cancerosas em quatro categorias de acordo com o risco de cancro – hiperplasia simples, hiperplasia complexa, hiperplasia simples combinada com heterogeneidade nuclear, e hiperplasia complexa combinada com heterogeneidade nuclear. Este sistema de classificação é na realidade descritivo da morfologia da lesão e tem uma forte componente subjectiva ao pensamento do diagnosticador; daí a fraca reprodutibilidade de descobertas patológicas consistentes de caso para caso. Também não recomenda um plano de gestão correspondente para cada subtipo patológico. Este antigo sistema de descrição deveria ser mais utilizado apenas para a descrição de padrões patológicos, e deveríamos utilizar outro sistema de descrição para a gestão clínica.
A descrição patológica da neoplasia intra-epitelial endometrial refere-se a lesões endometriais pré-cancerosas como “neoplasia intra-epitelial endometrial”. Neste sistema, as lesões endometriais são patologicamente classificadas em três categorias: 1) benigna – hiperplasia endometrial benigna; 2) pré-cancerosa – neoplasia intra-epitelial endometrial; 3) maligna – adenocarcinoma endometrial (cancro endometrial). -adenocarcinoma endometrial (morfologia endometrióide com boa diferenciação) (ver Tabelas 1 e 2). Ao aplicar este sistema de classificação às biópsias endometriais, o patologista pode fornecer ao clínico um modelo específico de classificação da doença que informa as decisões de tratamento do clínico. Vários estudos retrospectivos e um estudo prospectivo concluíram que a aplicação deste sistema de descrição de patologia é prognosticalmente indicativa de doença. Dois destes estudos sugerem também que os resultados patológicos são mais reprodutíveis entre os patologistas do que o sistema de patologia de diagnóstico da OMS com 94 anos de idade. Esta é a principal razão da preferência dos ginecologistas por este sistema.
Diagnóstico de lesões pré-cancerosas: pensamentos sobre a biópsia endometrial
Um diagnóstico sensível e específico das lesões endometriais, juntamente com uma indicação clara da presença de cancro, é um pré-requisito para o desenvolvimento de um plano de tratamento para doentes com lesões pré-cancerosas. Não é possível determinar a presença ou ausência de cancro apenas por aspiração endometrial. Aproximadamente 40% dos doentes com neoplasia intra-epitelial endometrial concluída por Dilatação e Curetagem (D&C) são diagnosticados com cancro endometrial após histerectomia.
Não é claro como a D&C se compara com a aspiração endometrial no diagnóstico de lesões endometriais pré-cancerosas e na determinação da presença de carcinoma. Ambos têm limitações em termos de amostragem de tecidos. Aproximadamente 60% dos procedimentos de D&C levam menos de metade da quantidade de tecido de toda a cavidade endometrial. Se a histerectomia for escolhida como a gestão da doença, o modo de recuperação é irrelevante, uma vez que a histerectomia por si só exclui a possibilidade de falta de cancro endometrial devido à recuperação. A curetagem diagnóstica e a aspiração endometrial têm a mesma taxa de detecção do cancro em pacientes com hemorragia vaginal anormal. Uma série retrospectiva monocêntrica descobriu que a curetagem diagnóstica no diagnóstico da neoplasia intra-epitelial endometrial estava associada a uma taxa mais baixa de cancros perdidos do que a aspiração endometrial (evidência de um grande número de histerectomias, onde a taxa era de 27% em comparação com 46%). Quando a lesão é grande e afecta a forma da cavidade endometrial, a instrumentação de aspiração endometrial é comprometida, resultando numa recuperação inadequada do material e reduzindo assim o valor da avaliação da doença. Neste caso, um método de extracção mais sensível é a histeroscopia directa. Portanto, recomenda-se a amostragem histológica (embora não necessária) para histeroscopia directa, a fim de obter o máximo possível de tecido doente (pequeno ou disperso) e de reduzir a interferência de fundo (tecido endometrial normal). Isto dar-nos-á mais hipóteses de confirmar uma verdadeira lesão pré-cancerosa e de identificar quaisquer lesões cancerosas combinadas. Se a quantidade de tecido obtida for baixa, isto também pode afectar a avaliação exacta do risco de cancro. Portanto, tal como avaliamos a amostragem de tecido cervical, devemos também avaliar a exactidão da amostragem endometrial, e esta deve ser incluída no sistema de avaliação diagnóstica recentemente estabelecido.
Diagnóstico do cancro endometrial em mulheres com hemorragia pós-menopausa
O uso de ecografia transvaginal em mulheres com hemorragia pós-menopausa anormal tem uma boa taxa preditiva negativa. Quando se verifica que o doente tem uma espessura endometrial de ≤4mm, não é necessária qualquer amostragem endometrial e, por conseguinte, a prevalência de malignidade endometrial é mínima neste momento. Quando a espessura do endométrio é >4 mm, devem ser realizadas mais investigações, tais como a sonografia da cavidade uterina, histeroscopia formal ou biópsia endometrial. Quando a espessura do endométrio excede 4 mm, a ultra-sonografia por si só não é adequada. Em mulheres na pós-menopausa sem sintomas anormais, não há provas conclusivas de quão significativa é a espessura endometrial quando esta excede os 4 mm; normalmente não são recomendados mais testes. A avaliação da espessura do endométrio na ecografia para doenças malignas é limitada às mulheres na pós-menopausa com hemorragia anormal.
Gestão da neoplasia intra-epitelial endometrial
O objectivo inicial em doentes com neoplasia intra-epitelial endometrial recentemente diagnosticada é identificar qualquer adenocarcinoma combinado e conceber um plano de tratamento racional para lidar com o cancro insidioso, misterioso ou possível futuro e tentar evitar que este não seja detectado ou que só seja detectado quando tiver progredido para cancro. A histerectomia é uma opção de tratamento eficaz para pacientes com neoplasia intra-epitelial endometrial, mas os resultados do tratamento não cirúrgico não são bem avaliados pelos dados actuais.
Avaliação cirúrgica e opções de tratamento
Se a situação clínica o permitir, a histerectomia total em doentes com tumores endoteliais endometriais oferece vantagens definitivas tanto no tratamento de lesões pré-cancerosas como na avaliação definitiva da doença. As opções actuais para pacientes com neoplasia intra-epitelial endometrial são a histerectomia, que pode ser realizada transabdominalmente, transvaginalmente ou minimamente invasiva (ou combinada com ressecção ad anexial).
A histerectomia supracervical (histerectomia subtotal), histerectomia e ressecção endometrial não são indicadas para pacientes com neoplasia endotelial endometrial. A histerectomia subtotal não é recomendada porque não é possível medir completamente a ocorrência de potenciais lesões cancerosas. A remoção da parte inferior do colo do útero e do corpo do útero permite a detecção acidental do cancro combinado e do estadiamento da doença, o que elimina o risco de lesões em falta. Os doentes com possível ou comprovada malignidade uterina estão contra-indicados para o fraccionamento uterino. Mesmo que o procedimento cirúrgico correcto seja utilizado como recomendado acima, o paciente deve ser informado de que uma segunda operação (estadiamento completo) deve ser realizada assim que a lesão cancerígena for detectada.
A abordagem e a extensão da operação variará de acordo com o que se vê na exploração intra-operatória e com os achados patológicos. A avaliação intra-operatória inclui o corte do espécime para prova de tumor e a análise da profundidade da infiltração do tumor na camada muscular. Se o carcinoma infiltrativo for considerado pré-operativo, o patologista deve considerar se a patologia congelada do material tomado é representativa. O cirurgião deve também considerar a possibilidade de inconsistência entre os resultados da patologia congelada e da parafina (embora isto seja altamente improvável de ocorrer).
Os resultados da criopatologia rápida intra-operatória ajudam a determinar a necessidade de uma cirurgia de estadiamento completo. A concordância entre patologia rápida e patologia parafínica na avaliação do tipo de patologia, estadiamento e profundidade da infiltração muscular da doença foi de 97,5%, 88% e 98,2% respectivamente. A criopatologia rápida é um pouco mais precisa no diagnóstico de doenças de alto risco. Se um oncologista ginecológico não estiver presente, a melhor estratégia é aguardar os resultados finais da patologia da parafina e utilizá-la para seleccionar quais os pacientes que devem ser submetidos a uma cirurgia de estadiamento completo.
Na maioria dos pacientes, o estadiamento completo + dissecção dos gânglios linfáticos pélvicos e da aorta abdominal para a neoplasia intra-epitelial endometrial leva a um tratamento excessivo e aumenta o risco de cirurgia. A proporção de biópsias pré-operatórias com neoplasia intra-epitelial endometrial e cancro endometrial de alto risco pós-operatório (fase tardia, infiltração mielóide profunda) é de aproximadamente 10%. A dissecção de rotina dos gânglios linfáticos pélvicos e para-aórticos em pacientes com diagnóstico de neoplasia intra-epitelial endometrial por si só também torna o risco de cirurgia nestes pacientes equivalente ao de um procedimento totalmente faseado. Uma histerectomia total (com ou sem ressecção anexa) com fluido de irrigação abdominal e um oncologista ginecológico envolvido na avaliação do estadiamento é a gestão cirúrgica mais apropriada do endotelioma epitelial endometrial.
Em alguns casos, a remoção transvaginal do útero é tecnicamente difícil, por exemplo a remoção simultânea de ambos os ovários. Além disso, o estadiamento cirúrgico completo é impraticável para a cirurgia transvaginal. É também desnecessária a ressecção cirúrgica bilateral adnexal simultânea, especialmente em mulheres na pré-menopausa. A ressecção ad anexa bilateral em mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa sem provas definitivas de malignidade ginecológica pode aumentar a morbilidade e mortalidade nas mulheres. O risco de cancro potencial residual deve ser ponderado contra o risco de cirurgia pós-menopausa, e a cirurgia secundária para remover os ovários só deve ser escolhida se houver cancro residual.
Tratamento não cirúrgico
O tratamento não cirúrgico deve ser escolhido para mulheres com necessidades de fertilidade ou para mulheres que não podem ser tratadas cirurgicamente devido a comorbidades. O objectivo do tratamento conservador para mulheres com necessidades de fertilidade é remover completamente a lesão, revertê-la para um endométrio normal e prevenir o desenvolvimento do cancro. Para doentes inoperáveis devido a comorbilidades, o objectivo do tratamento é estabilizar a lesão, remover o maior número possível de factores de risco e mudar para um modelo de gestão de doenças crónicas. Actualmente, a abordagem conservadora do tratamento está limitada à terapia hormonal.
Vários estudos avaliaram a eficácia da terapia hormonal no tratamento da hiperplasia endometrial e mostraram que a terapia de progestogénio é benéfica e que a toxicidade dos medicamentos é controlada dentro de limites admissíveis. A terapia com progesterona é uma melhor opção para mulheres que requerem a preservação da função reprodutiva, que têm hiperplasia endometrial ou lesões pré-cancerosas e para pacientes mais velhos que têm neoplasia intra-epitelial endometrial e/ou cancro endometrial precoce mas não podem ser operadas devido a comorbidades médicas graves.
Os progestógenos podem neutralizar os efeitos mitogénicos causados pelos estrogénios e induzir uma diferenciação secundária. Contudo, até à data, não existem estudos académicos publicados ou directrizes sobre a utilização de progestinas. Foram vistos apenas alguns estudos que descrevem o significado clínico das progesterinas na hiperplasia endometrial.
O acetato de medroxiprogesterona e o acetato de megestrol são os dois medicamentos mais utilizados na terapia com progesterona, e estão disponíveis em diferentes formas de dosagem e regimes (ver Quadro 3). A reversão da hiperplasia endometrial (incluindo a hiperplasia simples, complexa e atípica) foi observada em 80-90% dos pacientes a quem foi administrado acetato de medroxiprogesterona (oral, 10 mg/d, 12-14 ds/m ou administração transvaginal de progesterona micronizada, 100 mg/d, 12-14 ds/m). No entanto, a neoplasia intra-epitelial endometrial aumenta grandemente as hipóteses de fracasso da terapia com progesterona; também, a doença tem uma probabilidade significativamente maior de progredir para o cancro do que as lesões hiperplásicas.
A terapia sistémica ou local de progesterona é a alternativa habitual à histerectomia, cuja exactidão ainda tem de ser claramente estabelecida; é geralmente utilizada em mulheres que são intolerantes à cirurgia ou que requerem a preservação da fertilidade. Para além dos medicamentos hormonais sistémicos, foi investigada a viabilidade da utilização de dispositivos intra-uterinos (DIUs) para libertar progesterona. Os DIUs que libertam levonorgestrel durante até cinco anos são uma boa alternativa à terapia com progesterona oral. O efeito da progesterona tópica sobre o endométrio é muito mais forte (por um factor de vários) do que o da administração sistémica. O número de casos seleccionados na maioria dos ensaios que investigam este elemento é pequeno, mas um estudo incluiu 105 mulheres. Este estudo mostrou que as mulheres com hiperplasia endometrial (incluindo hiperplasia simples, complexa e atípica) tinham uma taxa de cura efectiva de 90% com DIU contendo levonorgestrel, sendo 67% dos casos de hiperplasia atípica. Uma revisão sistemática e uma meta-análise descobriram que o tratamento com progesterona oral em mulheres com hiperplasia atípica (189 mulheres em 14 estudos) teve uma eficácia global de 69% (IC: 95%, [58,93]). Em contraste, uma combinação de sete estudos com DIUs de levonorgestrel mostrou resultados satisfatórios em 90% de 36 pacientes do sexo feminino com hiperplasia atípica (CI:95%, [62,100]) [35].
Várias questões permanecem por resolver no tratamento hormonal da neoplasia intra-epitelial endometrial, tais como a dose terapêutica eficaz e a duração da aplicação, e se o medicamento deve ser aplicado de forma cíclica ou contínua. As regras de acompanhamento após a terapia hormonal também não são claras. Também nos faltam critérios apropriados para avaliar as alterações clínicas e histológicas após a terapia de progestogénio. A regressão ou persistência da neoplasia intra-epitelial endometrial ou a sua progressão deve ser avaliada através de investigações adequadas. Embora um exame completo do útero após a histerectomia seja o método ideal de avaliação da doença, isto não é indicado para pacientes que escolhem um tratamento conservador. Após tratamento hormonal de pacientes com neoplasia intra-epitelial endometrial, a vigilância de seguimento deve incluir uma série de biópsias endometriais, programadas de 3 em 3-6 meses. Contudo, o momento mais apropriado para avaliar os testes não foi definido.
Também não há consenso sobre qual é a melhor opção de tratamento conservador para a neoplasia intra-epitelial endometrial. Não é, portanto, possível recomendar um padrão de cuidados. O Quadro 3 lista as terapias actualmente recomendadas, das quais a terapia com progestina oral ou a colocação de DIU contendo levonorgestrel são preferíveis. No entanto, o medicamento deve ser continuado durante 12 meses sem interrupção, a menos que o medicamento seja ineficaz e a lesão continue a progredir. Contudo, a escolha do nosso tratamento conservador deve depender da situação clínica específica da paciente. Se a paciente já não tiver necessidade de fertilidade ou se a sua saúde melhorar para permitir a cirurgia, o nosso tratamento deve continuar a preferir a remoção cirúrgica do útero. Em muitas mulheres, as condições hormonais anormais persistem após a terapia hormonal ter sido concluída (resultando em neoplasia intra-epitelial endometrial), por isso, quando a lesão se repete e não é claro se deve continuar com a medicação, as lesões localizadas devem ser removidas. As mulheres obesas têm uma elevada incidência de cancro endometrial, e como a neoplasia intra-epitelial endometrial é um precursor do cancro, os clínicos podem aconselhar os pacientes a perder peso ou optar pela cirurgia bariátrica para reduzir a probabilidade de recidiva da neoplasia. No entanto, na gestão clínica sistemática a longo prazo da neoplasia intra-epitelial endometrial, devemos também considerar os efeitos secundários do tratamento – edema, disfunção gastrointestinal e eventos tromboembólicos (que são efeitos secundários comuns). Por conseguinte, devemos escolher a decisão de tratamento adequado na gestão médica dos pacientes inoperáveis.