O Peptídeo Natriurético Cerebral (BNP), também conhecido como Peptídeo Natriurético tipo B, é outro membro do sistema de peptídeo natriurético depois da ANP, que foi isolado pela primeira vez do cérebro do porco por Sudoh et al. em 1988. O BNP tem importantes implicações fisiopatológicas, uma vez que promove a excreção e urinação do sódio, tem fortes efeitos diastólicos, contraria os efeitos vasoconstritores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), e é um importante sistema endócrino, juntamente com a ANP, na defesa do organismo contra a sobrecarga de volume e a hipertensão. A disfunção cardíaca pode activar grandemente o sistema de peptídeo natriurético e o aumento da carga ventricular leva à libertação de BNP. Produção, metabolismo e medição do BNP 1.1 Estrutura, síntese e secreção do BNP: O BNP, tal como a ANP, tem uma estrutura semelhante a um anel constituído por 17 aminoácidos através de um par de ligações dissulfeto, que são necessárias para a ligação do receptor, sendo as ligações dissulfeto importantes para a actividade biológica do BNP. O fragmento do gene humano BNP está localizado na extremidade distal do braço curto do cromossoma 1 e está ligado ao seu fragmento ANP a montante, cujo ácido desoxirribonucleico (cDNA) transcrito ao contrário consiste em 1900 nucleótidos e cujo ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) consiste em 900-1000 nucleótidos, que podem ser expressos como um precursor BNP pro, despojado do seu peptídeo de sinal terminal N para se tornar o precursor BNP contendo Não é armazenado em grânulos secretos, mas é principalmente secretado dos ventrículos, onde é decomposto no BNP biologicamente activo (fragmento C-terminal contendo 32 aminoácidos) e no N-terminal (NT-BNP, ver figura) durante a secreção ou no sangue. A libertação de BNP é regulada basicamente pela extensão do ventrículo esquerdo e pela tensão da parede ventricular. 1.2 Distribuição, receptores e degradação do BNP: o BNP está amplamente distribuído no cérebro, medula espinal, coração e pulmão, com os níveis mais elevados no coração. O cérebro contém a maior quantidade de BNP na medula oblonga, e o sistema nervoso central contém mais BNP do que a ANP. A quantidade de BNP no cérebro e na medula espinal é cerca de 13 vezes maior do que a da ANP. O BNP no coração encontra-se principalmente nos átrios esquerdo e direito, com o átrio direito contendo mais de três vezes mais do que o átrio esquerdo, e o ventrículo contendo menos de 1/20º do átrio. O conteúdo de BNP ventricular é baixo porque os precursores de BNP não são armazenados no ventrículo, mas só são rapidamente estimulados quando a tensão da parede ventricular aumenta e os genes de BNP são altamente expressos, sendo grandes quantidades de BNP sintetizadas e secretadas no sangue. Pequenas quantidades de BNP são também encontradas no septo, válvula atrioventricular, aorta, artéria hepática e parede da veia pulmonar. O sistema de peptídeo natriurético tem três tipos de receptores, A, B e C, todos eles receptores transmembrana. O BNP é desobstruído por duas vias principais: primeiro, pela endocitose mediada pelo receptor C do BNP na célula, que é depois degradada pelas enzimas lisossómicas; segundo, pela endonuclease em cadeia do peptídeo neutro, que se encontra em concentrações mais elevadas no pulmão e no rim. A ANP tem uma afinidade muito maior para a endonuclease da cadeia do peptídeo neutro do que o BNP, mas a segunda via continua a ser a principal via do metabolismo do BNP, e como a afinidade do receptor C para a ANP é também maior do que para o BNP, a semi-vida biológica do BNP (20 minutos) é maior do que a da ANP (aproximadamente 3 minutos). 1.3 Medição de BNP: A determinação das concentrações de BNP plasmático pode fornecer informação clínica útil e os principais métodos utilizados são: ensaio radioimunoenzimático (IRA), ensaio imunoradiométrico (IRMA) e ensaio de electrochemiluminescência (ECLA). Este sistema de ensaio utiliza dois anticorpos monoclonais anti-humanos BNP, um que reconhece a sequência terminal C do BNP e outro que reconhece a sua estrutura cíclica, ou seja, o método sanduíche é utilizado para determinar concentrações de BNP plasmático com uma medição mínima de 2 pg/ml e coeficientes de variação (CVs) inter e intra-lotes de 5,9% e 5,3% respectivamente, o que é mais sensível, preciso e fácil de executar. O ECLA é mais sensível e preciso, com CV inter e intra-lotes de apenas 5,8% e 3%, mas é caro. Recentemente, o teste rápido BNP e o imunoensaio enzimático (ELISA) para POCT têm sido utilizados na prática clínica, que são rápidos, simples e baratos, e os CV inter e intra-lotes do ELISA são inferiores a 14% e 5% respectivamente. O BNP e a ANP são ambos antagonistas naturais do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) e resistem à retenção de sódio e água e aos efeitos hipertensivos dos pressores do lobo posterior e dos nervos simpáticos. O BNP é diferente da ANP na medida em que é principalmente sintetizado nos átrios, e a sua secreção aumenta quando os átrios estão sobrecarregados ou dilatados, resultando em concentrações plasmáticas mais elevadas, que reflectem principalmente alterações na pressão vascular pulmonar. O BNP é principalmente sintetizado no ventrículo e aumenta quando o ventrículo está sobrecarregado ou dilatado; portanto, é mais sensível e específico reflectir alterações na função ventricular, uma vez que os precursores de BNP não são armazenados nos grânulos secretos e a rápida regulação da síntese e secreção de BNP tem lugar ao nível da expressão genética. 2.2 Valor diagnóstico do BNP para a função cardíaca: A insuficiência cardíaca é a fase final de muitas doenças. A insuficiência cardíaca pode ser dividida em insuficiência cardíaca aguda e insuficiência cardíaca crónica (ICC), que é classificada nas classes I, II, III e IV de acordo com a classificação da função cardíaca da New York Heart Association (NYHA). A função cardíaca classe I é praticamente livre de sintomas clínicos de insuficiência cardíaca e pode ser referida como disfunção ventricular esquerda (DVBE). Os sintomas de insuficiência cardíaca crónica com descompensação aguda são semelhantes aos de insuficiência cardíaca aguda. O diagnóstico clínico de insuficiência cardíaca é muito pouco fiável, especialmente em ambientes de cuidados primários. A ecografia cardíaca é o método não-invasivo mais útil e fiável de diagnóstico da insuficiência cardíaca. Há 120.000 novos casos de suspeita de insuficiência cardíaca no Reino Unido todos os anos. É difícil diagnosticar um número tão grande de doentes com ultra-sons cardíacos. Com base na estreita relação entre o BNP e a função cardíaca, muitos investigadores têm desenvolvido um grande trabalho para explorar a sua aplicação clínica. A importância do BNP nas alterações fisiopatológicas e no diagnóstico da CHF foi confirmada. Mukoyama et al. relataram que as concentrações de BNP plasmático eram superiores ao normal em doentes com insuficiência cardíaca e eram directamente proporcionais à gravidade da insuficiência cardíaca. Comparando os níveis de BNP plasmático e cardíaco entre os grupos normal e insuficiência cardíaca, verificou-se que os níveis de BNP ventricular eram 7,2% dos átrios e 30% de todo o coração em indivíduos normais, aumentando para 22% e 52% em doentes com insuficiência cardíaca, respectivamente. as concentrações de BNP plasmático em indivíduos normais eram aproximadamente 0,9± 0,07fmol/ml e valores BNP/ANP de cerca de 0,16±0,02, enquanto as concentrações de BNP em pacientes com diferentes graus de CHF (classificação I-IV da NYHA): grau I cerca de 14,3±1,8fmol/ml; grau II cerca de 68,9±37,9fmol/ml; grau III cerca de 155,4±39,1fmol/ml; grau IV cerca de 267,3± Os valores de BNP/ANP plasmático foram 1,44 e 1,72 em pacientes de classe III e IV, respectivamente, com o BNP a aumentar 200-300 vezes em relação ao normal e ANP apenas 20-30 vezes, sugerindo assim que o aumento da síntese e secreção ventricular do BNP em pacientes com insuficiência cardíaca é parcialmente responsável pelo aumento do BNP plasmático, que aumenta com a gravidade da insuficiência cardíaca. Concluíram que o BNP é superior à ANP no diagnóstico da insuficiência cardíaca grave e sua gravidade. Compararam as concentrações de ANP e BNP em indivíduos normais, pacientes com doença arterial coronária com fração de ejeção ventricular esquerda normal (FEVE), e pacientes com diferentes graus de insuficiência cardíaca grave e descobriram que as concentrações de BNP eram significativamente mais altas em insuficiência cardíaca grave (NYHA classe III-IV) (205±143 pg/ml) do que em insuficiência cardíaca leve (NYHA~II) (51±28pg/ml) (p<0,001), a capacidade do BNP para diferenciar CHF de indivíduos normais e pacientes coronários com FEVE normal foi melhor que a ANP (p<0,01), e a correlação entre a concentração de BNP e FEVE foi melhor que a ANP (rBNP=-0,59, rANP=-0,30, p<0,05), e mais forte que a ANP na determinação do grau de CHF (p<0,05), sugerindo que o BNP pode ser utilizado no diagnóstico de pacientes externos com doenças cardiovasculares. Os estudos clínicos actuais sobre o BNP centraram-se na disfunção ventricular esquerda (DVBE), onde a função ventricular esquerda se refere à função sistólica. Tanto em doentes normais como em DVB, o BNP é principalmente sintetizado e secretado por cardiomiócitos ventriculares esquerdos, entrando nas pequenas veias e regressando às veias septal e entrando na circulação através do seio coronário. Actualmente, a DBT moderada e grave é mais fácil de diagnosticar com base no exame clínico, enquanto a DBT ligeira (NYHA classe I) é difícil de conseguir, mas é importante confirmar o diagnóstico da DBT, especialmente para os doentes que recuperaram de um enfarte do miocárdio. As concentrações de BNP de plasma, ANP e outras hormonas peptídeo e GMPc medidos em repouso ou 3 minutos após o exercício são superiores às dos controlos normais, mas apenas o BNP é estatisticamente significativo A área sob a curva foi de 0,70 e 0,75 para BNP em repouso e após exercício, respectivamente, e foi significativamente melhor do que a ANP e cGMP ao discriminar o normal da DBT. Eles examinaram pacientes com DVL e insuficiência cardíaca por radionuclídeos e seleccionaram indivíduos saudáveis com função cardíaca normal como controlos, e os níveis de plasma BNP (98,72±48,96ng/L) e N-ANP (1382,25±549,51ng/L) no grupo DVL eram significativamente mais elevados do que os do grupo de controlo (98,72±48,96ng/L). foram significativamente superiores aos do grupo de controlo (39,06±18,20ng/L e 422,06±255,38ng/L, respectivamente, p<0,05 e p>0,001), mas significativamente inferiores aos do grupo CHF (150,90±83,66ng/L e 4020,43±2090,95ng/L, respectivamente, p<0,05 e p>0,001); plasma BNP >75,00ng/L tinha uma sensibilidade de 91% e especificidade de 94% para o diagnóstico da DBT; N-ANP plasma >923,00ng/L tinha uma sensibilidade de 75% e especificidade de 94% para o diagnóstico da DBT, sugerindo que BNP e N-ANP podiam ser utilizados para o diagnóstico da DBT, com BNP >75,00ng/L e N-ANP >923,00ng/L como indicadores de diagnóstico adequados. L é um indicador de diagnóstico adequado. Há um corpo crescente de literatura que apoia a medição do BNP após enfarte do miocárdio (IM), que não só identifica a presença ou ausência de insuficiência sistólica ventricular esquerda, como também pode ser superior à ecocardiografia na determinação do risco de remodelação ventricular esquerda e morte. Na prática clínica, o BNP também ajuda a distinguir a falta de ar devido a insuficiência cardíaca de outras causas de falta de ar. Um BNP normal pode quase sempre excluir a falta de ar devido a uma insuficiência cardíaca esquerda. 2.3 O papel do BNP na avaliação do prognóstico das doenças cardíacas: A monitorização tradicional a longo prazo dos pacientes com insuficiência cardíaca é muito imperfeita. Seria vantajoso ter um marcador bioquímico barato para monitorizar a insuficiência cardíaca – será o BNP um tal marcador? Se estivesse disponível um teste de BNP à beira do leito, seria possível monitorizar doentes com insuficiência cardíaca da mesma forma que os diabéticos. Esta é uma área onde o BNP tem um grande potencial. Tsutamoto et al. compararam o BNP com a ANP e o cGMP na avaliação prognóstica da insuficiência cardíaca em 85 pacientes com insuficiência cardíaca (EF<45%) seguida durante dois anos e constataram que o BNP plasmático era superior à ANP e ao cGMP na estimativa da mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca crónica e que a informação prognóstica fornecida não dependia de outras hemodinâmicas A informação prognóstica fornecida não depende de outros parâmetros hemodinâmicos, tais como PCWP e LVEF. Na população idosa, concentrações elevadas de BNP plasmático estão significativamente associadas à mortalidade na população como um todo, e a mortalidade pode ser prevista medindo o BNP plasmático independentemente de doença cardiovascular definida. Os níveis de BNP plasmático estão positivamente correlacionados com o grau de DDL após IAM, e estudos demonstraram que o aumento da secreção de BNP se concentra na fronteira entre as regiões infartadas e não infartadas, onde a tensão mecânica da parede ventricular é maior, de modo a que o BNP reflicta com precisão as alterações na tensão da parede ventricular local, que é influenciada pelo tamanho do enfarte, morfologia ventricular esquerda alterada e stress mecânico do miocárdio, sendo por isso importante em pacientes pós-infarto. A medição do BNP de plasma pode prever tanto o tamanho do enfarte como a função ventricular esquerda. Vários relatórios têm sugerido que a medição do BNP plasmático é um indicador bioquímico simples, preciso e útil para prever a progressão da remodelação do ventrículo esquerdo após enfarte do miocárdio, e que a medição do BNP é um método de rastreio valioso para a classificação do risco pós-infarto, uma vez que a remodelação do ventrículo esquerdo não é facilmente detectada por apresentação clínica ou ecocardiografia. Cowei sugere que o BNP é um importante marcador de prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca, e que as concentrações de BNP plasmático estão teoricamente intimamente relacionadas com a sobrevivência. Os resultados preliminares de um grande inquérito sobre insuficiência cardíaca baseado na população sugerem que as concentrações de plasma BNP e NT-BNP estão associadas à sobrevivência e readmissão hospitalar. A adaptação da terapia inibidora da enzima de conversão da angiotensina a uma série de testes de BNP está associada a uma melhor inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona e à redução da mortalidade em comparação com a terapia empírica. 2.4 Papel da BNP no tratamento da DBT: A BNP tem aplicação clínica devido aos seus efeitos natriuréticos, diuréticos e vasodilatadores e efeito antagonista na activação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Em alguns estudos, o BNP foi introduzido em sujeitos normais e pacientes com insuficiência cardíaca congestiva. Verificou-se que o BNP reduziu a PCWP, a resistência vascular sistémica e aumentou o volume por batimento, reduzindo assim a pré e pós-carga cardíaca e aumentando o débito cardíaco: também aumentou o volume de urina, a excreção de sódio e cloreto e reduziu a concentração de aldosterona plasmática. Hopbbs et al. administraram diferentes doses de BNP sintético (0,3, 1, 3, 10 e 15ug/kg) a doentes com insuficiência cardíaca como medicamento intravenoso e descobriram que doses de 10 e 15ug/kg reduziram significativamente o PCWP (-73%, p<0,001), a pressão média da artéria pulmonar (-41%, p<0,001) e a pressão atrial média (-28%, p<0,001). (-28%, p<0,001), resistência vascular sistémica (-53%, p<0,001), e aumentos significativos no índice cardíaco (68%, p<0,001) e volume de AVC (72%, p<0,001), sugerindo que o BNP pode melhorar a função cardíaca quando usado como um único agente intravenoso em pacientes com insuficiência cardíaca, mas são necessários mais estudos para determinar se a utilização a longo prazo em pacientes com insuficiência cardíaca é benéfica. Além disso, uma vez que o BNP é um neuropeptídeo encontrado principalmente no sistema nervoso central, pode também ter alguns efeitos no sistema nervoso, tais como na dor, Chen Zhimu et al. obtiveram BNP purificado através da engenharia genética e realizaram um estudo sobre os efeitos analgésicos e o mecanismo do peptídeo natriurético cerebral. A relação entre o BNP e as alterações hemodinâmicas tem sido amplamente reconhecida. As concentrações de plasma de BNP estão intimamente relacionadas com o estado da função cardíaca, e as concentrações normais de BNP podem negar, em grande medida, a presença de funções cardíacas comprometidas. Um grande número de estudos demonstrou que o BNP pode ser usado para diagnosticar a DBT numa variedade de doenças, mas os valores normais obtidos variam de acordo com as condições laboratoriais, métodos de medição e estudos, e precisam de ser refinados. É também importante notar que o BNP não é um instrumento de diagnóstico específico, uma vez que concentrações elevadas de BNP plasmático não são necessariamente devidas a insuficiência cardíaca, mas podem também ser causadas por certas doenças cardiopulmonares, insuficiência renal e cirrose hepática, e devem ser diferenciadas no contexto dos dados clínicos. Apesar de algumas limitações, o BNP tem mostrado promessa para diagnosticar a função cardíaca, determinar o prognóstico e orientar o tratamento. Em particular, demonstrou uma clara superioridade no rastreio da DVL e na avaliação do risco após enfarte do miocárdio. Em futuras aplicações, terão de ser desenvolvidos testes rigorosos e critérios de julgamento. Em conclusão, à medida que a investigação progride, é provável que a medição da concentração de BNP plasmático se torne um importante acréscimo à avaliação da função cardíaca e um teste de rotina simples e fácil de realizar.