O estudo ONTARGET foi descrito pelo New England Journal of Medicine como “um modelo de investigação clínica não-inferioritária” e é o maior estudo clínico multicêntrico internacional de protecção cardiovascular do mundo. Numerosos estudos clínicos anteriores demonstraram o benefício das ACEIs na redução de eventos cardiovasculares em populações de alto risco, e existem estudos de BAR, que também actuam sobre as RAAS, em doentes com insuficiência cardíaca e insuficiência ventricular esquerda pós-infarto, mas serão tão benéficas como as ACEIs em termos de protecção cardiovascular? Qual é a eficácia e tolerabilidade das ORA em doentes que não podem tolerar as ACEIs? Estas são questões de grande interesse para as quais há provas disponíveis pela primeira vez no estudo ONRARGET. I. Introdução à metodologia e resultados do estudo ONTARGET O estudo ONTARGET foi um ensaio grande, multinacional, multicêntrico, aleatório, duplo-cego, paralelo, controlado, envolvendo 733 centros em 40 países e incluindo 31.546 pacientes (>55 anos de idade, com doença coronária ou diabetes combinados com outros factores de risco e sem evidência de insuficiência cardíaca). Os pacientes foram randomizados para ramipril (10mg/d), telmisartan (80mg/d) ou uma combinação de ambos, e foram acompanhados durante uma média de 56 meses para comparar a eficácia e segurança dos três regimes de tratamento. Além disso, para pacientes que não podiam tolerar a ACEI na inscrição inicial, foram inseridos no subestudo TRANSCEND e randomizados para temisartan (80mg/d) e um controlo placebo para comparar se o temisartan beneficiaria de temisartan 80mg/d em pacientes que não podiam tolerar a ACEI e para questões de tolerabilidade. O desfecho primário foi um desfecho cardiovascular composto que consiste na morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, e hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva. Os parâmetros secundários foram novo diagnóstico de insuficiência cardíaca congestiva, revascularização cardiovascular, diabetes new-onset, declínio cognitivo, demência, fibrilação atrial new-onset e doença renal. Os resultados do estudo ONTARGET mostraram que o telmisartan não era inferior ao ramipril na redução da morte cardiovascular, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral e hospitalização por insuficiência cardíaca. A incidência destes eventos cardiovasculares foi de 16,7% no grupo temisartan em comparação com 16,5% no grupo ramipril, com um risco relativo de 1,01 e um intervalo de confiança de 95% de 0,94-1,09. Temisartan também mostrou melhor tolerabilidade do que ramipril, com 360 pacientes (4,2%) no grupo tratado com ramipril a interromper o tratamento devido à tosse em comparação com 93 no grupo temisartan (1,1 por cento). Vinte e cinco pacientes (0,3%) do grupo ramipril interromperam o tratamento devido a um edema angioneurotico em comparação com 10 pacientes (0,1%) do grupo temisartan. A combinação dos dois medicamentos não foi superior à monoterapia ramipril, com a taxa de eventos cardiovasculares acima referida de 16,3% no grupo da combinação, um risco relativo de 0,99 em comparação com o grupo ramipril, com um intervalo de confiança de 95% de 0,92-1,07. A combinação dos dois medicamentos aumentou a incidência de eventos adversos como hipotensão, síncope e insuficiência renal. Os resultados do estudo TRANSCEND não mostraram diferença significativa entre temisartan e placebo na redução da morte cardiovascular, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral e hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes que não podiam tolerar ACEI. A incidência destes eventos cardiovasculares nos pacientes do grupo temisartan foi de 15,7% contra 17% no grupo placebo (p=0,216). Os pacientes que eram intolerantes à ACEI toleraram bem a ARB e o efeito adverso mais comum foi a hipotensão com uma incidência de apenas 0,98% em comparação com 0,54% no grupo placebo. Teoricamente, ACEI e ARB deveriam produzir efeitos semelhantes actuando em locais diferentes na via RAAS para bloquear a activação RAAS, mas as diferenças de eficácia e efeitos adversos entre estas duas classes de medicamentos foram de facto observadas em aplicações clínicas. Um número crescente de mecanismos tem sido utilizado para explicar estas diferenças: 1) a ARB só pode bloquear AT1R, a ACEI pode atenuar tanto a ligação AngII como AT1R e AT2R devido à produção reduzida de AngII, mas o mecanismo fisiológico de AT2R não é actualmente compreendido; 2) a ACEI inibe a ACE enquanto activa o eixo ACE2-Ang-(1-7)-Mas, que pode (3) A ACEI inibe a decomposição da bradicinina e outros peptídeos envolvidos na resposta inflamatória, e a acumulação de mediadores inflamatórios estimula os receptores no pulmão causando tosse, o que explica a tolerância superior da ARB em relação à ACEI. 2. ARB = ACEI + NÃO tosse? Os resultados do estudo ONTARGET mostram que a ARB não é pior que a ACEI em termos de benefício e é melhor tolerada, isto sugere que a ARB desafiou o estado clínico da ACEI? Vamos rever os primeiros estudos de ARBs, os estudos ELITE1, ELITE2 e OPTIMAAL não conseguiram demonstrar a não-inferioridade dos resultados do estudo comparativo de losartan e captopril, e os ensaios clínicos posteriores de ARBs (valsartan, candesartan, losartan) e placebo-controlado não produziram provas particularmente a favor das ARBs. Então, o que fazemos dos resultados do ONTARGET? Telmisartan, um novo ARB, tem uma propriedade única para além de uma longa meia-vida – um efeito agonista parcial do receptor gama activado pelo proliferador peroxisómico (PPAR-γ), que lhe permite proteger múltiplas vias através da óxido nítrico sintase (eNOS), stress oxidativo, Rho kinase e outras vias de função endotelial vascular. Isto pode explicar parcialmente o benefício a longo prazo do telmisartan na redução de eventos cardiovasculares. Dito isto, o estudo ONTARGET não generaliza a todos os ARBs e apenas mostra um efeito não-inferior do temisartan sobre o ramipril. 3. existe algum benefício adicional da ACEI + ARB? O aspecto mais surpreendente do estudo ONTARGET para os investigadores foi que a combinação não proporcionou mais benefícios do que qualquer um dos medicamentos sozinho, e aumentou a hipotensão, síncope, hipercalemia e efeitos adversos renais. Sabemos que os efeitos vasoprotectores das ACEIs e ARBs beneficiam em parte dos seus efeitos anti-hipertensivos, e é difícil compreender a falta de benefícios adicionais quando o grupo combinado teve um efeito anti-hipertensivo mais forte do que o grupo ramipril. 1) o tratamento “bem sucedido” anterior com outros medicamentos no estudo ONTARGET reduziu o valor clínico do bloqueio duplo RAS adequado; e 2) a combinação dos dois medicamentos pode ter tido alguns efeitos deletérios que compensaram os benefícios da combinação. O Programa Canadiano de Educação sobre Hipertensão (CHEP) não recomenda a combinação de medicamentos em doentes sem insuficiência cardíaca e doenças renais. Deve notar-se que há provas de que o benefício da combinação dos dois medicamentos é maior em doentes com insuficiência cardíaca grave e doença renal, e que os dois medicamentos são agora frequentemente utilizados em combinação na terapia clínica de protecção renal para reduzir ainda mais a proteinúria e retardar a progressão da doença renal. 4) A ARB é melhor do que placebo nos doentes que são intolerantes à ACEI? No estudo TRANSCEND, o telmisartan não foi significativamente mais benéfico que o placebo em pacientes que não podiam tolerar ACEIs, mas foi bem tolerado. Esta conclusão é inconsistente com a ONTARGET e há várias razões possíveis para o enviesamento nos resultados: 1) o período de seguimento foi demasiado curto, com uma mediana de 2,5 anos; 2) a taxa de eventos no estudo TRANSCEND foi baixa em comparação com outros ensaios clínicos; 3) estudos anteriores mostraram um efeito residual após meses a anos após um período de administração ACEI ou ARB, o Os pacientes do grupo placebo do estudo TRANSCEND foram pré-tratados com um ACEI e o período de seguimento foi demasiado curto para que os efeitos secundários tivessem um impacto significativo no resultado do grupo placebo. Portanto, a ausência de protecção cardiovascular com telmisartan em comparação com placebo não pode ser baseada apenas no estudo TRANSCEND. Em conclusão, o estudo ONTARGET/TRANSCEND mostrou que o telmisartan ARB era comparável ao ramipril ACEI na redução da morte cardiovascular, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca congestiva em pacientes com alto risco cardiovascular e foi melhor tolerado. Para outros ARBs, não há provas semelhantes. Como as ACEIs têm mais provas clínicas para esta aplicação e são mais amplamente utilizadas, recomendamos que, nesses pacientes, as ACEIs sejam preferidas e que as ARBs como o telmisartan possam ser consideradas como uma alternativa às ACEIs em pacientes que não as possam tolerar.