O cancro endometrial é um cancro comum do tracto genital feminino e o seu tipo histológico mais comum é o adenocarcinoma endometrióide, seguido de plasmocitose e carcinoma indiferenciado. O carcinoma indiferenciado pode ser combinado com adenocarcinoma endometrióide de baixo grau, sugerindo um processo de desdiferenciação, daí a classificação deste tipo de tumor como carcinoma endometrióide desdiferenciado por Silva et al. em 2006.
O componente de baixo grau do carcinoma desdiferenciado é tipicamente adenocarcinoma endometrióide de grau I ou II. Os carcinomas indiferenciados são neoplasmas malignos de origem epitelial que carecem de qualquer evidência de diferenciação e não podem ser classificados como outros tipos de tumores. O número de casos de carcinoma desdiferenciado notificados até à data é limitado, representando apenas 9% dos carcinomas endometriais, pelo que as suas características histológicas ainda não são amplamente reconhecidas pelos patologistas. Na China, Yan et al. relataram um caso de carcinoma desdiferenciado endometrial num paciente asiático.
A classificação histológica do adenocarcinoma endometrióide no sistema da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) baseia-se em características estruturais e centra-se apenas na proporção de áreas sólidas não-químicas no carcinoma, sem fornecer detalhes das características histológicas das áreas sólidas do tumor. O componente do carcinoma indiferenciado do carcinoma desdiferenciado é, portanto, muitas vezes não reconhecido ou incorrectamente classificado como adenocarcinoma endometrióide grau III de acordo com os critérios FIGO. Um diagnóstico correcto deste tipo de tumor é essencial porque a sua agressividade é consistente com a do plasmocitoma, o seu prognóstico é pior do que o do carcinoma celular claro, e requer uma modalidade de tratamento diferente.
I. Apresentação clínica e características histológicas
Os sintomas mais comuns são hemorragia vaginal e dor pélvica. Microscopicamente, todos os carcinomas desdiferenciados são compostos por adenocarcinoma endometrióide de baixo grau e componentes do carcinoma indiferenciado, que são duas formas de tumor completamente diferentes combinadas, representando cada uma delas pelo menos 10% do volume do tumor. O adenocarcinoma endometrióide de baixo grau está localizado superficialmente no endométrio, adjacente à cavidade uterina, enquanto que o carcinoma indiferenciado está localizado nas profundezas do endométrio e do miométrio e está claramente demarcado do carcinoma de baixo grau.
O carcinoma indiferenciado consiste em células epiteliais pequenas a moderadamente grandes, que estão dispostas em folhas sólidas sem estruturas específicas ou diferenciação glandular. Por vezes as células consistem em manchas de grandes células redondas e poligonais. Os núcleos são aumentados e a cromatina é engrossada, por vezes com núcleos basofílicos proeminentes. Podem estar presentes áreas focais de células eosinófilas, rabdoides, muitas vezes com necrose. Áreas de carcinoma indiferenciado podem ser associadas a pequenos focos de diferenciação neuroendócrina. Em casos individuais, o interstício mucinoso pode estar presente, e os linfócitos infiltrantes de tumores podem ser vistos dentro do interstício.
Características imuno-histoquímicas
O carcinoma indiferenciado expressa difusamente as proteínas das ondas. Em cerca de 80% a 90% dos casos, apenas 5% a 10% das células expressam fracamente citoceratina de largo espectro (Ckpan). O antigénio de membrana epitelial (EMA) e a citoceratina 18 (CK18) foram expressos em cerca de 25% das células em quase todos os casos, e foram fortemente coloridos. Quase todos os casos de carcinoma indiferenciado foram negativos para ER/PR. Um ou mais marcadores neuroendócrinos tais como sinaptofisina, cromogranina A e CD56 podem ser expressos em 10% das células tumorais em mais de 1/3 dos casos.
Uma proporção variável de carcinomas desdiferenciados exprime frequentemente proteínas de genes de reparação de incompatibilidade de DNA, manifestando-se na sua maioria como supressões de MLH1 e PMS2 e por vezes de MSH2/MSH6, e estão portanto associados à síndrome de Lynch. Embora as células do rabdoide possam estar presentes, a miostatina do marcador do rabdoide é negativa e, portanto, não suporta a diferenciação do músculo esquelético.
III. características moleculares
Mutações no gene TP53 ocorrem frequentemente em casos de carcinoma dediferenciado do útero, e foi encontrada uma relação monoclonal entre o carcinoma endometrióide de baixo grau e o carcinoma indiferenciado na maioria dos doentes com carcinoma dediferenciado. A perda de heterozigosidade (LOH) pode levar ao desenvolvimento de carcinoma dediferenciado. Giordano et al. observaram dois casos de carcinoma dediferenciado, ambos com LOH e instabilidade por microsatélite (MSI). Os seus resultados experimentais apoiam a possibilidade de as MSI poderem estar associadas à morfologia do carcinoma indiferenciado e confirmam a recente hipótese de Shia et al. de que os carcinomas desdiferenciados são estruturalmente heterólogos e apresentam uma elevada MSI. pensava-se anteriormente que os carcinomas indiferenciados estavam associados à pro-metilação MLH1, mas no estudo de Garg et al. cinco dos sete carcinomas desdiferenciados expressaram paradoxalmente MLH1/PMS2 e dois tinham MSH2/MSH6 deficiência de expressão.
IV. Diagnóstico diferencial
Como as diferenças histológicas não são muito óbvias, o carcinoma desdiferenciado pode ser confundido com adenocarcinoma endometrióide e tumores neuroendócrinos.
(1) Diferenciação do adenocarcinoma endometrióide de alto grau: O componente indiferenciado do carcinoma dediferenciado do útero é facilmente confundido com a área sólida do adenocarcinoma endometrióide, mas a área sólida do carcinoma dediferenciado é não aderente e não diferenciada em termos glandulares. Focos locais mostram frequentemente estroma mucinoso, células multinucleadas ou células rabdoides. Em contraste, a maioria das áreas sólidas de adenocarcinoma endometrióide mostram um componente glandular bem diferenciado; tendem a mostrar uma aparência adesiva, muitas vezes com estruturas estriadas, trabeculares, e têm as mesmas características citológicas que as áreas de carcinoma altamente diferenciadas. A imuno-histoquímica pode ser utilizada para identificar isto; CK e EMA são difusamente positivos em áreas sólidas de carcinoma endometrióide de grau III. Além disso, as ER/PR foram expressas em aproximadamente 60% dos carcinomas endometrióides de grau III, mas foram expressas de forma centrada ou não em apenas 12% dos carcinomas desdiferenciados. Nos carcinomas desdiferenciados, podemos observar claramente diferenças na coloração para CK, ER e PR devido à presença combinada de carcinoma indiferenciado e adenocarcinoma endometrióide.
(2) Diferenciação do carcinoma neuroendócrino: O carcinoma neuroendócrino do endométrio apresenta frequentemente um padrão de crescimento sólido e pode ser confundido com o carcinoma desdiferenciado. No entanto, esta última apresenta células tumorais relativamente homogéneas com schwannomas nucleares activos e necrose, enquanto que estas características não são comuns no carcinoma neuroendócrino. A maioria dos carcinomas neuroendócrinos exprime difusamente 2 ou mais marcadores de diferenciação neuroendócrina. Como os carcinomas indiferenciados podem expressar marcadores neuroendócrinos de forma focalizada, recomenda-se que pelo menos 20% das células tumorais expressem 2 ou mais marcadores para um diagnóstico definitivo de carcinoma neuroendócrino. (b) O carcinoma neuroendócrino também expressa difusamente p16, p53 e o factor-1 de transcrição da tiróide (TTF-1), mas o carcinoma desdiferenciado não exprime estes marcadores.
(3) Diferenciação de tumores uterinos não epiteliais: o sarcoma indiferenciado pode ser confundido com o carcinoma desdiferenciado, particularmente o tipo de célula média a pequena, que tem uma morfologia de células fusiformes focais e nenhuma perda de características aderentes. Além disso, os sarcomas indiferenciados não expressam EMA, enquanto que os carcinomas desdiferenciados do útero expressam frequentemente EMA. O carcinoma diferenciado pode ser confundido com o sarcoma mesenquimatoso endometrial em baixa ampliação, mas carece da infiltração de mioides e das características morfológicas de pequenas artérias em espiral. Como o carcinoma desdiferenciado do útero pode ser bidireccional e, em alguns casos, pode aparecer focalmente como células rabdoides num fundo mucinoso mesenquimatoso, o carcinoma desdiferenciado pode ser mal diagnosticado como carcinosarcoma. No entanto, os carcinomas desdiferenciados ocorrem frequentemente em mulheres mais jovens (40% têm menos de 50 anos de idade) e carecem de células fuso pleomórficas com componentes heterogéneos. O componente sarcomatoso de tumores malignos mistos mesodérmicos é frequentemente células fusiformes e o componente epitelial é geralmente plasmocitótico.
V. Prognóstico e tratamento
O comportamento biológico do carcinoma desdiferenciado é determinado pelo componente indiferenciado, que tem um mau prognóstico mesmo que seja mínimo. Mais de 50% dos doentes com carcinoma desdiferenciado encontram-se numa fase elevada no momento do diagnóstico e >60% dos doentes morrem da doença nos 5 anos seguintes ao diagnóstico. Em contraste, apenas 30% dos adenocarcinomas endometrióides de alta qualidade são de fase alta, e aproximadamente 35% dos doentes morrem desta doença no prazo de 5 anos.
Silva et al. descobriram que apenas um dos 25 casos de carcinoma desdiferenciado teve uma sobrevivência livre de doença de 104 meses. Actualmente, com base na escassez de dados de casos disponíveis, não existe uma definição rigorosa da abordagem cirúrgica do carcinoma dediferenciado ou do significado da terapia adjuvante (radioterapia e quimioterapia).
O tratamento do carcinoma desdiferenciado envolve quase sempre histerectomia total e ressecção ad anexa bilateral, que pode ser suplementada por quimioterapia, radioterapia e terapia endócrina; a resposta ao tratamento quimioterápico rotineiramente aplicado ao adenocarcinoma endometrióide tem sido fraca. O carcinoma desdiferenciado endometrial é um tumor maligno recentemente reconhecido do endométrio. Devido ao número limitado de casos notificados, a investigação sobre as suas características histológicas e moleculares está ainda na sua fase inicial e é necessária mais informação para o confirmar.