Factores prognósticos no cancro colorrectal
No que diz respeito à sobrevivência, muitos estudos foram realizados sobre vários factores clínicos, biológicos, histológicos e moleculares, na esperança de identificar indicadores úteis de resultados clínicos para avaliar correctamente o prognóstico e assim ajudar no desenvolvimento e implementação de planos de tratamento abrangentes. Embora muitos factores estejam associados ao prognóstico, os resultados não são uniformes e as normas de encenação Dukes e TNM, que foram introduzidas em 1932, ainda são os indicadores de prognóstico mais desejáveis para o cancro colorrectal. Nenhum outro tumor está tão intimamente relacionado com o prognóstico do cancro colorrectal como o diagnóstico patológico de encenação.
I. Factores clínicos que afectam o prognóstico
(i) Género
Entre os pacientes com tumores colorrectais, o prognóstico varia entre os sexos devido a diferenças anatómicas e fisiológicas, com a maioria das pacientes do sexo feminino a relatar um melhor prognóstico do que os pacientes do sexo masculino, especialmente no cancro rectal [47, 48]. As razões para tal podem estar relacionadas com a maior incidência nos homens do que nas mulheres, maior sobrevivência natural nas mulheres do que nos homens, e o efeito protector dos estrogénios [49]; no cancro rectal, a diferença na anatomia e fisiologia pélvica torna a cirurgia radical mais fácil de conseguir nas mulheres do que nos homens.
Em 3751 casos de cancro colorrectal no Hospital do Cancro da Universidade Sun Yat-sen, a proporção de pacientes do sexo feminino aumentou de 38,7% para 42,6% entre os anos 60 e 90, e a taxa de sobrevivência de 5 anos também tendeu a diminuir em comparação com a dos pacientes do sexo masculino [1].
O Instituto de Oncologia da Universidade Médica de Zhejiang analisou 743 casos de cancro colorrectal e a taxa de sobrevivência global de 5 anos não foi significativamente diferente para homens (58%) e mulheres (60%). No entanto, quando combinados com a idade e a encenação dos Duques, houve diferenças significativas em ambos [50].
(ii) Idade
A incidência do cancro colorrectal na China é inferior à da Europa e dos Estados Unidos, mas a idade média é de cerca de 55 anos, 12-18 anos mais cedo do que na Europa e nos Estados Unidos, e o cancro colorrectal é relativamente mais frequente nos jovens, com um prognóstico pior do que nos grupos de meia-idade e idosos. Na China, a taxa de sobrevivência de 5 anos após a cirurgia foi de 40,1% para os jovens e 51,4% para os doentes idosos [51]; a taxa de sobrevivência de 5 anos para o grupo jovem no Hospital do Cancro de Xangai foi de 21,8% e 53,0% para o grupo de meia-idade e idosos; a taxa de sobrevivência de 5 anos para os jovens com menos de 30 anos no Instituto de Investigação do Cancro da Universidade Médica de Zhejiang foi de 31,9% e 63,8% para o grupo com mais de 65 anos [50].
Acredita-se geralmente que as principais razões para o mau prognóstico do cancro colorrectal nos jovens podem estar relacionadas com o diagnóstico tardio, fraca diferenciação tumoral, carcinomas celulares mais indolentes, rápido crescimento tumoral e metástase precoce dos gânglios linfáticos [48, 50, 52-55].
O efeito da idade na sobrevivência dos doentes com cancro colorrectal também foi relatado, tanto a nível interno como internacional, como incerto e controverso. um estudo da Cerottini [56] concluiu que os doentes com cancro do intestino humano com <50 ou >70 anos tinham um mau prognóstico e que a idade era um factor prognóstico independente que afectava o prognóstico do cancro colorrectal. Wang et al [57] analisaram 151 pacientes e concluíram que não havia diferença no estadiamento patológico e no prognóstico entre os grupos jovens e idosos e que a idade não era um factor determinante do prognóstico do cancro colorrectal.
As diferenças nas conclusões podem estar relacionadas com a definição de subgrupos de jovens, etnia, ambiente cultural e a prevalência da educação para a saúde. Isto chama a nossa atenção para a necessidade de aumentar a prevalência da educação para a saúde na prevenção da doença.
(iii) Duração da doença e sintomas clínicos
Em geral, quanto mais longa for a duração dos sintomas e quanto mais tardia for a apresentação do paciente com tumores, pior será o seu prognóstico [58]. No entanto, tem sido sugerido que os pacientes com sintomas com duração superior a 6 meses têm uma taxa significativamente mais elevada de cirurgia radical, uma taxa de mortalidade mais baixa após a cirurgia e uma taxa de sobrevivência mais elevada de 5 anos porque os tumores nestes pacientes são de crescimento mais lento, menos malignos e têm um prognóstico relativamente melhor, enquanto que aqueles com uma curta duração da doença e sintomas significativos tendem a ter um desenvolvimento mais rápido, uma patologia pouco diferenciada e uma maior malignidade.
(iv) Complicações
Os pacientes com complicações têm um prognóstico mais pobre, e o prognóstico varia com diferentes complicações.
1. sangramento
A hemorragia tumoral pode ser vista como fezes semelhantes a compota ou fezes com sangue ou fezes com sangue fresco. Thoms relatou [61] que a taxa de sobrevivência de 5 anos foi de 54% para os pacientes que apresentaram hemorragia como principal sintoma, e 28% e 11% para aqueles que apresentaram obstrução intestinal e perfuração como principal sintoma, respectivamente.
2. obstrução e perfuração intestinal
A combinação de obstrução e perfuração é indicativa do desenvolvimento avançado do tumor, o que não só dificulta a cirurgia e o tratamento e aumenta a mortalidade operatória, mas também tem um prognóstico fraco. A mortalidade intra-hospitalar pós-operatória foi relatada como sendo de 39% e 53% respectivamente naqueles com tais complicações [62]. A NSABP apoia um forte impacto prognóstico da obstrução intestinal, e a análise GITSG [63] descobriu que a obstrução era um factor importante que afectava o prognóstico independentemente do estádio de Dukes. A perfuração do intestino é tão importante como a obstrução para a sobrevivência sem doenças.
(v) Características do tumor primário
1. local do tumor primário
O sítio do cancro colorrectal está relacionado com o prognóstico. O prognóstico do cancro rectal é pior que o do cancro colorrectal, e o prognóstico da hemicolectomia direita é o melhor [64]. Acredita-se também que o sítio do tumor é um dos factores prognósticos independentes para o cancro colorrectal [65], mas existem opiniões diferentes [66, 67]. As estatísticas do Hospital do Cancro da Universidade de Sun Yat-sen mostram que a taxa de sobrevivência de 5 anos após a cirurgia do cancro do cólon é muito mais elevada do que a do cancro rectal, com 77% e 66% respectivamente. Isto pode estar relacionado com as características anatómicas do cancro rectal, que é mais propenso à infiltração peri-intestinal e metástase e menos susceptível de ser completamente ressecado. Os resultados de Pihl et al. sobre as taxas de sobrevivência do cólon e do cancro rectal sem tumores durante 5 anos na fase de Dukes também sustentam que a principal diferença nas taxas de sobrevivência entre os dois locais reside na fase C.
Em termos de cancro rectal, os tumores localizados abaixo da retroflexão, sem envelope peritoneal, são facilmente invasivos e têm menos hipóteses de tratamento radical. Se invadirem a pélvis, vagina ou próstata, o prognóstico é obviamente pobre; a sua via de metástase dos gânglios linfáticos não só segue o refluxo linfático mesentérico, mas também pode metástase para ambos os lados através da artéria ilíaca interna parietal e dos gânglios linfáticos da fossa rectal ciática; e o pavimento pélvico é rico em rede vascular, a possibilidade de metástase das vias sanguíneas é mais óbvia do que acima da retroflexão, pelo que o prognóstico é pobre.
2. o tamanho do tumor primário
Acredita-se geralmente que o tamanho está directamente relacionado com a profundidade da infiltração do tumor e metástase [47, 68, 69]. De acordo com os dados do Grupo Nacional Colaborativo, a taxa de sobrevivência de 5 anos das pessoas com tumor inferior a 2cm é de 73,2%, enquanto que a das pessoas com tumor superior a 5cm é apenas de cerca de 50%.
3. a forma e o padrão de crescimento do tumor primário
A forma e o padrão de crescimento do cancro colorrectal pode, até certo ponto, reflectir as características biológicas do tumor, sendo as massas do tipo polipropileno ou exófitas que se expandem na luz intestinal menos susceptíveis de invadir e penetrar as camadas mais profundas da parede intestinal e menos susceptíveis de ter metástases linfáticas e hematológicas, enquanto os crescimentos infiltrativos de base ampla e os tumores ulcerados são mais susceptíveis de ter metástases linfáticas e hematológicas. O estudo adjuvante do GITSG do cólon comparou tumores exóticos e não exóticos e constatou que as lesões exóticas tiveram um efeito positivo muito significativo na sobrevivência [63]. Internamente, foram classificados como couve-flor, ulcerados e infiltrados, com taxas de sobrevivência a 10 anos de 51%, 39% e 21% respectivamente, com diferenças estatisticamente significativas entre os três tipos.
(vi) Transfusão de sangue
A relação entre a transfusão de sangue durante a cirurgia e o aumento da recorrência do cancro colorrectal não é clara. Acredita-se geralmente que a transfusão de sangue aumenta a recorrência de metástases no pós-operatório, reduzindo a imunidade e aumentando as complicações infecciosas pós-operatórias [68,71]. Uma análise multifactorial de 1051 pacientes com cancro colorrectal no Hospital Mayo mostrou que a transfusão de sangue durante a cirurgia não reduziu a sobrevivência sem doença, mas reduziu a sobrevivência global [72].
Busch et al [73] relataram que os pacientes foram aleatorizados antes da cirurgia para receber uma transfusão intra-operatória de sangue autólogo ou alogénico (se necessário) e não houve diferença na sobrevivência sem doença entre os dois grupos. A análise de subgrupos mostrou que os pacientes que tinham doado sangue mas nunca tinham recebido uma transfusão tinham uma taxa de sobrevivência sem doença ou relacionada com cancro mais elevada do que aqueles que tinham recebido uma transfusão. Isto sugere que os factores que fazem da transfusão uma necessidade são talvez mais importantes do que a própria transfusão.
II. factores patológicos
(i) Tipo histológico e grau de diferenciação
O tipo histológico reflecte a natureza biológica do tumor e é o factor mais fundamental na determinação do prognóstico, e está intimamente relacionado com o grau de diferenciação. Em geral, os tipos de tecidos são agrupados em três grupos principais: o grupo altamente diferenciado (adenocarcinoma altamente diferenciado, adenocarcinoma papilar), que tem o melhor prognóstico; o grupo moderadamente diferenciado (adenocarcinoma moderadamente diferenciado, adenocarcinoma mucinoso), que tem o segundo melhor prognóstico; e o grupo pouco diferenciado (adenocarcinoma hipofractorado, carcinoma celular indolente, carcinoma indiferenciado), que tem o pior prognóstico. Entre eles, o pior prognóstico é para o carcinoma celular indolente e o melhor prognóstico é para o tumor carcinoide [74, 75].
(ii) Metástase dos gânglios linfáticos
A presença ou ausência de metástases linfonodais e o número de metástases linfonodais têm um impacto significativo no prognóstico [1] (Quadro 16-3-3). Os doentes sem metástases dos gânglios linfáticos são mais susceptíveis de serem curados, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de cerca de 70%, enquanto que os doentes com metástases dos gânglios linfáticos caem para menos de 30%. O número de metástases dos gânglios linfáticos está negativamente correlacionado com o prognóstico, com quanto maior o número, pior o prognóstico. A taxa de detecção de gânglios linfáticos positivos, contudo, está relacionada com a extensão da ressecção cirúrgica e o cuidado do exame dos gânglios linfáticos, que é melhor feito após a remoção de toda a gordura quando as condições o permitem.
(iii) Profundidade de infiltração
A profundidade da infiltração do tumor está intimamente relacionada com o prognóstico, quanto mais profunda for a infiltração, pior será o prognóstico. A taxa de sobrevivência de 5 anos para infiltração tumoral que não atinge a camada muscular pode atingir mais de 90%, e 70% para aqueles que não rompem a camada muscular, mas a infiltração da membrana plasmática ou infiltração da membrana extra-plasmática cai para 30%-40%. Isto pode estar relacionado com o facto de os vasos linfáticos e os vasos sanguíneos na camada da membrana plasmática serem abundantes, e uma vez que o tumor penetra na camada muscular e entra na membrana subplasmática, é muito fácil acelerar a propagação dos canais linfáticos e sanguíneos.
(iv) Infiltração vascular
Existem muitas diferenças relativamente à definição de invasão vascular, aos métodos de detecção, e ao potencial metastático das células cancerosas que invadem os vasos sanguíneos ou linfáticos, que contribuem para as diferenças nos resultados observados.
1. infiltração vascular (IVB)
O prognóstico é pior quando o tecido tumoral se infiltra nos vasos sanguíneos. Entre elas, as veias são as mais susceptíveis de serem envolvidas e as artérias raramente são invadidas, com uma incidência global não superior a 1%.
(1) Em termos de localização, existem: (i) invasão vascular dentro da parede intestinal conhecida como IVB intramural; e (ii) invasão vascular fora da parede intestinal (tecido adiposo peri-colónico e epitélio) conhecida como IVB extramural. geralmente as IVB referem-se principalmente à infiltração venosa. a incidência de IVB varia de 25% a 81% e aumenta com o estágio e grau [76-78]. chapuis [76] et al. consideraram as IVB como um factor de prognóstico independente. Krasna [79] e Inoue [77] utilizaram a coloração e a pontuação do tecido elástico para diferenciar entre as IVB e a infiltração linfovascular (IVL) em dois grupos de casos.Krasna relatou uma taxa de sobrevivência significativamente mais baixa em 3 anos em pacientes IVB positivos do que em pacientes negativos (30% : 62%), uma taxa significativamente mais elevada de metástases linfonodais extramurais em pacientes IVB positivos do que em pacientes negativos ( Inoue et al. descobriram que a incidência de IVB era maior nos doentes que morreram no espaço de dois anos (61% : 31%).
(2) Em termos do modo de infiltração, o tumor infiltra-se nos vasos sanguíneos das seguintes formas: (i) trombo cancerígeno; (ii) células cancerígenas aderentes ao epitélio vascular; e (iii) tecido cancerígeno que destrói a parede do vaso. As taxas de recorrência e metástase e sobrevivência dos pacientes com e sem infiltração vascular eram significativamente diferentes mesmo quando o estadiamento de Dukes era o mesmo.
A incidência de IVL variou de 8% a 73%, aumentando com o estágio e a classificação. o aumento da incidência de IVL foi associado à diminuição da sobrevivência, e a IVL foi um factor de prognóstico independente
Michelassi et al [81] examinaram 110 doentes com cancro rectal e constataram que 73% tinham infiltração microscópica de vasos sanguíneos ou linfáticos e uma taxa aumentada de recorrência local em doentes com IVL positiva (23% : 0%).
Minsky et al [82] analisaram 462 doentes com cancro colorrectal e encontraram um aumento da incidência de IVL em tumores do cólon em comparação com tumores rectosigmóides e rectos (15% : 10%). Os doentes com IVB extramural e intramural tiveram a maior incidência de IVL em comparação com os tumores IVB-negativos (52% : 5%), e o número relativo de metástases de gânglios linfáticos foi significativamente mais elevado nos doentes IVL-positivos do que nos doentes negativos (59% : 25%). A taxa de sobrevivência de 5 anos foi significativamente mais baixa em doentes com IVL positivos do que em doentes negativos (57% : 84% no cólon; 38% : 71% no recto) tanto para doentes com cancro do cólon como para doentes com tumor rectal.
(v) Grau de propagação mesentérica e margens periféricas (radiais) de corte
A encenação do cancro rectal baseia-se na infiltração do tumor através da parede intestinal, o que logicamente significa examinar as margens de ambos os lados (radiais) da amostra ressecada. O grau de propagação mesentérica do cancro rectal está intimamente relacionado com as margens periféricas (radiais) e é um factor de prognóstico independente que afecta a sobrevivência.
Os resultados preliminares do estudo holandês sugerem que a radioterapia pós-operatória também não reduz a taxa de recidiva do cancro rectal marginopositivo. As margens periféricas podem ser o factor clinicopatológico mais importante que determina o risco de recidiva local no cancro rectal em comparação com as margens distais.
(vi) Reacção tumoral intersticial
A relação entre a resposta mesenquimatosa tumoral e linfocítica marginal e o prognóstico tem sido de interesse desde já em 1934. (i) A maioria dos estudos, sejam univariados ou multifactoriais, concluiu que este é um factor de prognóstico positivamente correlacionado [85-87]; (ii) Jass et al [85] demonstraram que a infiltração linfocítica não é apenas o factor mais importante nos modelos de classificação, mas também nos modelos “óptimos”, onde é utilizada como parâmetro relevante para a classificação e a encenação. Também desempenha um papel importante nos ‘melhores’ modelos onde é utilizado como parâmetro para a classificação e encenação.
Na China, a resposta linfocítica nos tumores intersticiais e marginais é dividida em três graus: o grau 0 é a infiltração dos gânglios linfóides isolados, o grau I é uma resposta linfocítica marcada, variando de pequenas a moderadas quantidades; e o grau II é a presença de um grande número de linfócitos, que podem mesmo formar folículos linfóides. As taxas de sobrevivência a 2, 5 e 10 anos diferem significativamente entre os três.
(vii) Infiltração perineural
A incidência de infiltrados perineurais varia de 14% a 32% e está associada à invasão vascular, Seefeld e Bargen observaram que a infiltração de tumores ao longo do espaço perineural pode espalhar-se até 10 cm a partir do tumor primário. A maioria dos estudos considera a infiltração nervosa como um factor prognóstico independente para a sobrevivência [88-90].
(viii) Morfologia nuclear
A morfometria nuclear tem sido utilizada para determinar se a sobrevivência em pacientes com cancro colorrectal está associada a diferenças no tamanho e forma nucleares, com resultados variáveis. Mitmaker et al. aplicaram a análise de regressão múltipla e descobriram que a forma nuclear era o indicador de prognóstico mais eficaz de sobrevivência em doentes com cancro colorrectal. Em contraste, Heimam et al. não relataram qualquer correlação entre morfologia nuclear e estadiamento ou sobrevivência. a análise de ambros mostrou que embora não houvesse associação entre a zona intermédia nuclear e a sobrevivência, mostrou uma correlação linear significativa com o número de gânglios linfáticos positivos no cancro colorrectal.
(ix) Metástase à distância
O cancro colorrectal tem uma grande proporção de metástases distantes, e quando as metástases distantes estão presentes, o seu prognóstico é pobre. O local mais comum de metástase é o fígado. 10%-25% dos pacientes têm metástase hepática na altura do diagnóstico, e cerca de 16%-22% dos pacientes têm metástase hepática após cirurgia radical. Isto é seguido pelos pulmões, e as metástases hepáticas têm um prognóstico pior do que as metástases pulmonares. Se as metástases hepáticas forem isoladas, as taxas de sobrevivência a 1, 3 e 5 anos após a ressecção cirúrgica são de 80%, 55% e 36% respectivamente; as taxas de sobrevivência a 5 anos após a ressecção de metástases hepáticas simultâneas e heterocrónicas são de 27% e 31% respectivamente. Outras metástases, tais como osso, cérebro e linfonodos supraclaviculares esquerdos, são geralmente incuráveis. As metástases cerebrais não são incomuns, com cerca de 10%, e o prognóstico é ainda pior.
(x) Encenação
Após a cirurgia radical para o cancro colorrectal, o factor patológico independente que é crítico para a sobrevivência e as taxas de recorrência é a fase do tumor. O estadiamento clinicopatológico do cancro colorrectal reflecte o comportamento biológico do tumor e a sua progressão, integrando a profundidade de infiltração da parede intestinal, a extensão do envolvimento dos gânglios linfáticos e a presença de metástases distantes. O objectivo da encenação clinicopatológica é fornecer uma referência para a escolha do tratamento e para estimar com precisão o prognóstico. Comummente utilizados são a encenação de Dukes e a fase do tumor TNM aceite internacionalmente, que é actualmente considerada a referência mais próxima para avaliar o prognóstico do cancro colorrectal [1] (Tabela 16-3-5).
É formalmente recomendado pela BP e por outros organismos clínicos importantes.
Em conclusão, os factores que afectam o prognóstico do cancro colorrectal são abrangentes. O tipo de tecido e o grau de diferenciação podem influenciar o comportamento biológico do tumor, incluindo factores básicos como a forma como o tumor cresce, a rapidez com que cresce e se é propenso à metástase linfonodal, mas especificamente para um paciente, então a fase clinicopatológica do tumor no momento da sua apresentação é a principal base para o prognóstico.