A histiocitose de células de Langerhan (HCL) é uma doença rara e diversa que frequentemente confunde os clínicos no seu diagnóstico e tratamento. Devido à raridade da doença, não existe um estudo epidemiológico preciso. I. Etiologia e patologia da histiocitose de Langerhans A etiologia da HCL é ainda desconhecida, não sendo claro se se trata de uma proliferação anormal das células de Langerhans ou de uma acumulação patológica de células de Langerhans normais, e a desregulação imunitária é um fator importante que contribui para o desenvolvimento desta doença, que atualmente não é classificada como uma doença neoplásica, mas sim como uma doença proliferativa secundária à desregulação imunitária. Embora a maioria das HCL não seja maligna, a responsabilidade pelo diagnóstico e tratamento desta doença recai frequentemente sobre o oncologista clínico. Estudos patológicos modernos demonstraram que a histopatologia da HCL é caracterizada por hiperplasia das células reticuloendoteliais num grupo de doenças com características semelhantes, ou seja, a presença de um grande número de células de Langerhans e das suas células precursoras que proliferam, se infiltram e se acumulam no local do tecido invadido. As células de Langerhans são observadas ao microscópio e caracterizam-se por um núcleo invaginado e um baixo rácio nucleoplasmático. Observa-se que os focos de HCL são em grande parte granulomatosos e as lesões estão predominantemente infiltradas por histiócitos ou histiócitos e eosinófilos, sendo a infiltração de células eosinofílicas mais comum nas lesões osteolíticas. É agora claro que as células de Langerhans na HCL são capazes de produzir e responder a uma variedade de citocinas, e que as interacções célula-célula e a desregulação imunitária podem estar subjacentes à patologia da HCL. Estudos de biologia molecular demonstraram que as células de Langerhans na HCL expressam o antigénio funcional de linfócitos-3 e a molécula de adesão de leucócitos-1, ao passo que as células de Langerhans epiteliais normais não o fazem, sugerindo que as células de Langerhans patológicas não são iguais às células de Langerhans normais. Manifestações clínicas e diagnóstico da histiocitose de Langerhans A HCL ocorre em crianças e adolescentes, mas foram descritos casos em adultos, e a idade de início é de 1 a 40 anos, com uma média de cerca de 9 anos. Os sintomas clínicos da HCL são diversos, variando desde um ligeiro desconforto e formigueiro até focos específicos de osteólise; outras manifestações clínicas incluem Outros sinais clínicos incluem otite média crónica, urolitíase, febre, perda de peso, dor, massas e aumento do fígado, baço e gânglios linfáticos. A destruição osteolítica é a manifestação clínica mais típica da HCL, e os ossos mais frequentemente invadidos são o crânio, os ossos longos e as costelas; se a lesão invadir o ouvido ou a região oral e maxilofacial, os sintomas locais são a principal manifestação, e quando o maxilar é invadido, a manifestação é o afrouxamento dos dentes e o inchaço das gengivas; os doentes com a lesão a invadir o ouvido apresentam cefaleias, tonturas, disfunção do equilíbrio e manifestações urémicas. Em alguns casos pode ocorrer linfonodomegalia. Os casos disseminados tendem a invadir uma variedade de tecidos e órgãos, incluindo ossos, pele, gânglios linfáticos, timo, fígado, baço, pulmões, medula óssea e sistema nervoso central. Existem três subtipos de HCL: destruição óssea única ou múltipla denominada granulomas eosinofílicos do osso, destruição óssea com envolvimento extra-ósseo dos tecidos moles (invasão da glândula pituitária e proptose) em casos localmente disseminados (conhecida como síndrome de Hand-Schiller-Christian) e envolvimento de múltiplos órgãos e multissistemas (por exemplo, fígado, baço, pulmões e medula óssea). A forma amplamente disseminada (síndrome de Letter-Siwe) está associada a sintomas sistémicos acentuados. O diagnóstico de HCL continua a exigir uma amostra histopatológica (cirúrgica ou biópsia), a deteção de grânulos de Birback específicos da HCL ao microscópio eletrónico ou uma reação positiva para CD1a das células no local da lesão. As duas categorias clínicas da HCL, com base no grau de invasão, são: doença de sistema único e doença de sistema múltiplo. A HCL pode ser classificada em duas categorias com base no grau de invasão: doença de sistema único e doença multissistémica. A categoria de doença multissistémica divide-se ainda num grupo de baixo risco (invasão de vários órgãos sem afetar o sistema hematopoiético, o fígado, o baço ou os pulmões) e num grupo de alto risco (invasão de vários órgãos incluindo o sistema hematopoiético, o fígado, o baço ou os pulmões). A incidência de granulomas eosinofílicos do osso é cerca de duas vezes superior à dos dois últimos grupos combinados. Tratamento da histiocitose de Langerhans Um tratamento razoável deve basear-se na compreensão e no diagnóstico correctos dos vários subtipos de HCL. A HCL contém vários subtipos e é difícil diagnosticar os subtipos específicos com base apenas na experiência clínica, mas é crucial diferenciar com precisão os subtipos e os diferentes subtipos têm métodos terapêuticos diferentes. Para as lesões de HCL que podem eventualmente regredir espontaneamente, a escolha do tratamento deve basear-se na prevenção do desenvolvimento da lesão sem causar danos irreversíveis aos tecidos normais, não sendo necessário exigir a erradicação completa da lesão, especialmente no tratamento de casos infantis. Atualmente, o tratamento da HCL ligeira é mais conservador e, quando é necessário tratamento, este é frequentemente efectuado com monoterapia com vincristina ou VP-16, com ou sem hormonas, ou com radioterapia local de baixa dose. Os doentes com lesões limitadas a uma determinada área são tratados com radioterapia ou cirurgia e, se necessário, com terapêutica hormonal de baixa dose; os doentes com lesões múltiplas e envolvimento extenso necessitam de terapêutica medicamentosa sistémica e radioterapia local para abrandar a progressão da doença. As escolhas específicas de tratamento devem basear-se no estadiamento clínico e na classificação, e os protocolos de referência de tratamento incluem: (1) lesões unissistémicas limitadas (pele, osso ou gânglios linfáticos), com opções de observação de acompanhamento, terapia hormonal esteroide local, ressecção cirúrgica local e radioterapia local de baixa dose (5-10 GY); e (2) lesões unissistémicas múltiplas, com opções de ressecção cirúrgica local, radioterapia local de baixa dose (5-10 GY), vincristina ( (3) Lesões multissistémicas, com a opção de um regime de vincristina (VBL) + prednisona com ou sem metotrexato (MTX) e uma duração total de tratamento de 1 ano; (4) Outros tratamentos, incluindo inibidores de nucleoglicosídeos (2-clorodeoxiadenosina), anticorpos monoclonais para CD1a, terapia de transplante de células estaminais hematopoiéticas e terapia com vincristina/pineosina para infestação central (5) Tratamento sintomático de apoio com medicina chinesa à base de plantas. Prognóstico da histiocitose de Langerhans O prognóstico da HCL é variado e a maioria dos casos pode sofrer um processo de auto-cura. Os casos de HCL sem envolvimento de órgãos vitais têm um bom prognóstico e não apresentam efeitos potencialmente fatais. A idade de apresentação e o envolvimento de órgãos viscerais são factores de prognóstico importantes. A HCL disseminada e a HCL com envolvimento de múltiplos órgãos têm um mau prognóstico e os doentes com envolvimento de órgãos viscerais, como a invasão hepática, pulmonar e da medula óssea, com disfunção orgânica no momento da apresentação, têm um mau prognóstico, especialmente nos doentes com envolvimento hepático.