síndrome de kallmann, também conhecida como síndrome de perda de smell-hypogonadism. Descrição da doença: A síndrome de Kallmann (KS) é um hipogonadonadismo hipogonadotrópico com ausência ou perda do sentido do olfacto. KS pode ser familiar ou esporádico e é herdado de três maneiras: recessivo ligado ao X, autossómico dominante e autossómico recessivo. 1856, o patologista espanhol Maestre de San Juan relatou pela primeira vez no mundo a presença de deficiência de bolbo olfactivo e pequenos testículos no cérebro no mesmo indivíduo. 1944, o geneticista médico americano Kallmann relatou a presença de deficiência de bolbo olfactivo e pequenos testículos no cérebro no mesmo indivíduo. Kallmann, um geneticista médico americano, estudou três famílias com hipogonadismo com perda olfactiva e descobriu que em todos os pacientes afectados, a perda olfactiva e o hipogonadismo mostraram uma cadeia de “co-segregação” desequilibrada e identificaram a doença como hereditária. Na década de 1950, o anatomista suíço de Morsier relatou que alguns homens com hipogonadismo tinham um bulbo e feixe olfativo subdesenvolvido ou ausente. As características epidemiológicas da KS não são conhecidas, mas uma estimativa aproximada da incidência é de 1 em 8000 rapazes e cerca de 1 em 5 raparigas. Etiologia e patogénese: A patogénese da KS não é bem compreendida. Actualmente, pensa-se que os neurónios GnRH originários do substrato olfactivo podem não ser capazes de migrar e localizar adequadamente no hipotálamo por várias razões, resultando na perda total ou parcial da capacidade de sintetizar e secretar GnRH, causando hipofunções hipotalâmico-hipófise e falha em iniciar a puberdade, o que se manifesta pelo desenvolvimento atrasado da puberdade. Como a genética do KS foi estudada em profundidade, foram identificados vários genes associados à patogénese do KS, tais como o gene KAL1, o gene receptor do factor de crescimento fibroblasto 1 (FGFRI), o gene do factor de crescimento fibroblasto 8 (FGF8), o gene receptor da proteína procinética 2 (PROKR2) e o gene da proteína procinética 2 (PROK2), cujas funções podem estar relacionadas com o GnRH A migração de neurónios, o desenvolvimento do bolbo olfactivo e a projecção dos axónios de neurónios GnRH para a protuberância mediana estão intimamente ligados. No entanto, apenas 30% dos casos de síndrome de Kallmann estão associados a estes genes, sugerindo que existem outros genes associados ao desenvolvimento da KS que ainda não foram identificados. Manifestações clínicas: 1. hipogonadismo: a maioria dos pacientes do sexo masculino tem maior volume inferior ao volume superior, forma corporal eunucosa, estado infantil dos genitais externos, pénis curto, pequenos testículos ou criptorquidismo, falta de desenvolvimento de características sexuais secundárias na puberdade (sem barba, pêlos axilares, crescimento de pêlos púbicos, sem mudança de voz),. Nas fêmeas, os órgãos genitais internos e externos estão subdesenvolvidos, não há desenvolvimento mamário, não há crescimento de pêlos axilares ou púbicos e não há menstruação na puberdade. 2. ausência ou hiposmia: Os pacientes podem mostrar uma completa ausência de odor, incapazes de distinguir odores perfumados, mas alguns pacientes podem apenas mostrar hiposmia. 3. anomalias somáticas associadas: Para além da deficiência de GnRH e da deficiência olfactiva, a KS pode ser associada a uma variedade de anomalias somáticas, incluindo defeitos de desenvolvimento da linha média facial, tais como lábio leporino e palato fendido, metacarpos curtos e desenvolvimento renal anormal. As manifestações neurológicas incluem perda auditiva sensorial, movimentos espelhados (movimentos de banda de associação), anormalidades do movimento ocular e ataxia cerebelar. Até à data, o desenvolvimento renal anormal e movimentos espelhados só foram encontrados em KS ligado ao X. Diagnóstico Não existem actualmente testes laboratoriais para os níveis de GnRH do sangue periférico. Os testes laboratoriais de rotina incluem: LH, FSH e T. O diagnóstico de KS é baseado em: 1) homens >18 anos de idade (a idade seleccionada de 18 anos exclui alguns casos de puberdade aos 14-18 anos de idade); 2) sinais clínicos de hipogonadismo; 3) baixos níveis de LH, FSH e T (T <100ng/dl); 4) função do eixo tireoidiano, função do eixo adrenal 5) RM da área da sela não mostra quaisquer anomalias orgânicas do hipotálamo e da hipófise; 6) RM do bulbo olfactivo/feixe olfactivo: bulbo olfactivo hipoplástico ou não desenvolvido e feixe olfactivo; 7) idade óssea atrasada; 8) teste de excitação GnRH mostra resposta atrasada; 9) cariótipo normal dos cromossomas. Diagnóstico diferencial 1. hipogonadismo idiopático hipogonadotrópico Actualmente, o hipogonadismo com um olfacto normal e sem causa clínica clara é geralmente referido como hipogonadismo idiopático hipogonadotrópico (nIHH). Uma vez que a hiposmia em KS pode manifestar-se em diferentes graus, por vezes não é fácil distinguir claramente entre KS e nIHH, especialmente porque os pacientes com hipogonadismo muitas vezes não têm uma avaliação cuidadosa da função olfactiva. Há evidência genética de que os genes que codificam os receptores de GnRH e Kisspeptin estão associados à nIHH, mas não à migração de células neuroendócrinas de GnRH (os doentes com KS podem ter migração anormal de células neuroendócrinas de GnRH), sugerindo que a KS e a nIHH podem ter antecedentes genéticos e patogénese diferentes. 2. desenvolvimento somático atrasado da puberdade Devido à actividade atrasada do aparelho emissor de impulsos GnRH, resultando num início de puberdade mais tardio do que o normal nas crianças, existe frequentemente uma história familiar de crescimento atrasado e as manifestações clínicas incluem uma estatura curta com hipogonadismo concomitante. Têm frequentemente um início normal da puberdade aos 18 anos de idade, com um processo pubertário normal e eventualmente atingem a maturidade sexual normal. Em contraste, os pacientes com KS não têm um início normal de puberdade. Tratamento: Actualmente, as principais opções de tratamento para homens com KS são: 1. Andrógenos: Para pacientes sem necessidade de fertilidade, a androgenoterapia pode ser dada após os 14 anos de idade para promover o desenvolvimento de características sexuais secundárias masculinas, manter a função sexual normal, composição da gordura corporal, densidade óssea, e ajudar a manter o humor e a cognição normais, mas a androgenoterapia não pode restaurar a fertilidade. É importante monitorizar a idade óssea durante a utilização de androgénio para evitar o fecho epifisário prematuro, que pode afectar a altura vitalícia do paciente na idade adulta. É importante notar que após 6 meses de tratamento com androgénio, o medicamento pode ser interrompido para observação e a função do eixo hipotálamo-hipófise-gónada deve ser reavaliada. Se houver um aumento significativo do volume testicular unilateral para mais de 4ml e um aumento significativo dos níveis endógenos de testosterona, o medicamento deve continuar a ser interrompido para acompanhamento e consideração de uma inversão da função gónada A possibilidade de um regresso ao normal. 2. gonadotropinas: O tratamento com gonadotropinas tem o potencial de restaurar a fertilidade e é administrado como HCG 2,000-5,000 U duas vezes por semana por injecção intramuscular. A dose é ajustada de acordo com os níveis de testosterona e crescimento testicular, e quando os níveis de testosterona atingem o valor mediano para homens adultos normais, HMG/FSH 75-150 U é adicionado 2-3 vezes por semana por injecção intramuscular. Estudos demonstraram que o tempo médio para a produção de esperma é de 7 meses. A ginecomastia é um efeito adverso comum do tratamento do HCG. A ginecomastia pode ser evitada se a dose de HCG for ajustada para manter a testosterona sérica no limite inferior do normal para evitar a produção excessiva de estrogénios. Terapia de pulso GnRH: Quando a hipófise anterior está a funcionar normalmente, a terapia de pulso GnRH pode ser considerada: utilizando uma bomba de infusão portátil, o GnRH é infundido subcutaneamente em pulsos a cada 1,5h-2h para simular o padrão de secreção fisiológica do GnRH e promover a síntese e libertação de gonadotropinas na hipófise anterior, que por sua vez promove o crescimento e desenvolvimento testicular, a secreção de testosterona e a produção de esperma. Foi relatado que a taxa de produção de esperma em pacientes tratados com pulsos de GnRH durante 12 meses chegou a atingir 77%.