I. Tratamento individualizado com medicamentos específicos
(i) EGFR-TKI
O cancro do pulmão mutante sensível ao gene EGFR é a descoberta mais significativa na investigação clínica sobre o cancro do pulmão no século XXI. O gene EGFR é o alvo molecular mais estudado, bem documentado e bem compreendido entre os muitos genes condutores do cancro do pulmão, e os tratamentos que visam o EGFR foram aplicados a todas as fases do NSCLC avançado.
1, 2 e 3ª linha de tratamento: Na população original não selectiva, o estudo ISEL controlado por placebo mostrou que a sobrevivência global dos pacientes com NSCLC avançado que falharam na quimioterapia de primeira linha com o gefitinib EGFR-TKI não era superior ao grupo placebo.
Um estudo clínico registado do gefitinib para NSCLC localmente avançado ou metastático na China foi iniciado em 2003 e mostrou que a eficácia do gefitinib em doentes chineses com NSCLC era melhor do que nas populações ocidentais e próxima da dos japoneses.
Estudos subsequentes identificaram o gene EGFR exon 19 e a mutação L858 no exon 21 como a razão da eficácia do tratamento com gefitinibe, dando assim início à era da terapia orientada para NSCLC guiada por mutações sensíveis ao gene EGFR. os resultados do BR21 e do INTEREST estabeleceram ainda o EGFR-TKI como tratamento de segunda e terceira linha para NSCLC avançado.
Em 2011, um desenvolvimento importante no tratamento do NSCLC avançado foi o lançamento de um novo medicamento doméstico, Ectinib hydrochloride (nome comercial: Kemetina), desenvolvido pela Zhejiang Baida Pharmaceutical Co. O medicamento é um novo medicamento de classe I com direitos de propriedade intelectual totalmente independentes e é o terceiro EGFR-TKI a ser comercializado no mundo.
O LANCET Oncology (The Lancet Oncology) também publicou uma revisão do ensaio ICOGEN, o primeiro ensaio clínico mundial frente a frente com o clássico EGFR-TKI gefitinib, para avaliar a eficácia e segurança do ectatinib e do gefitinib em NSCLC avançado que falhou na quimioterapia de primeira linha.
O ensaio ICOGEN mostrou que os pacientes dos grupos erlotinibe e gefitinibe tiveram sobrevida sem progressão comparável (PFS) de 4,6 meses e 3,4 meses respectivamente (P=0,130); o erlotinibe teve um melhor perfil de segurança com uma incidência de 61% e 70% de eventos adversos relacionados com drogas (P=0,046) e uma incidência de 19% e 28% de erupções cutâneas (P=0,033) respectivamente, tornando-o mais adequado para os pacientes chineses.
Além disso, os investigadores também testaram amostras de tecido tumoral de 134 pacientes inscritos no estudo para mutações do gene EGFR e mostraram que 68 tinham mutações sensíveis ao gene EGFR, uma taxa de mutação de 51%, com uma PFS mediana de 6,3 e 2,3 meses para pacientes mutantes EGFR e do tipo selvagem respectivamente, uma diferença estatisticamente significativa (P<0,001). < span="">
Em 2013, os estudos TAILOR e DELTA mostraram que o docetaxel tinha um PFS mediano melhor do que o erlotinibe no tratamento de segunda e terceira linha do NSCLC avançado do tipo EGFR, e o estudo CTONG0806 confirmou que o pemetrexed era mais eficaz do que o gefitinibe no tratamento de segunda linha do NSCLC avançado. Os resultados destes estudos sugerem que a detecção do estado de mutação do gene EGFR é importante para orientar o tratamento do NSCLC para além da segunda linha, que é também a futura direcção da detecção do estado de mutação do gene EGFR.
2. tratamento de primeira linha: os investigadores japoneses aplicaram gefitinib em 16 pacientes com mutações do gene EGFR e alcançaram uma taxa de eficiência de 75%, abrindo assim a era dos estudos clínicos de fase III para a terapia medicamentosa orientada em pacientes com mutações do gene EGFR.
Os resultados dos estudos IPASS, NEJGSG, WJTOG3405, First-SIGNAL, OPTIMAL, EURTAC e LUX-Lung3 mostraram que o tratamento de primeira linha com TKI em pacientes com mutações sensíveis ao EGFR é significativamente mais eficaz do que a quimioterapia convencional de duas drogas contendo platina.
As vantagens significativas do EGFR-TKI em termos de PFS, qualidade de vida e tolerabilidade em pacientes NSCLC com mutações sensíveis ao EGFR estabeleceram o EGFR-TKI como o tratamento de primeira linha para pacientes com NSCLC avançado com mutações sensíveis ao EGFR.
O ensaio COVINCE em curso é um ensaio clínico prospectivo multicêntrico fase III (número de ensaio clínico: NCT01719536) em doentes com adenocarcinoma pulmonar avançado com mutações sensíveis ao gene EGFR, comparando a eficácia e segurança da terapia de manutenção pemetrexada após o tratamento de primeira linha com pemetrexed versus pemetrexed em combinação com cisplatina.
Este estudo é o primeiro estudo clínico mundial de um EGFR-TKI versus o melhor regime de quimioterapia actualmente disponível para o adenocarcinoma pulmonar em termos de eficácia e segurança, seguido de uma terapia de manutenção para responder à questão de se a eficácia do erlotinibe é superior à quimioterapia no contexto da terapia de manutenção. A inscrição de pacientes neste estudo já foi concluída e aguardamos com expectativa os resultados do estudo em breve.
3. terapia de manutenção: Enquanto o lugar do EGFR-TKI no tratamento de segunda, terceira e primeira linha do NSCLC avançado foi estabelecido, a terapia de manutenção após quimioterapia convencional de primeira linha também foi explorada, representada pelos ensaios EORTC08021, WJTOG0203, SATURN e INFORM;
Nenhum destes ensaios seleccionou pacientes com mutações EGFR como pré-requisito de inscrição, e embora tenham sido realizados estudos retrospectivos da relação entre o estado de mutação EGFR e os resultados clínicos e tenham demonstrado uma PFS prolongada após a terapia de manutenção EGFR-TKI em pacientes com mutações EGFR, o número de pacientes é pequeno. Infelizmente, até à data não existem estudos clínicos prospectivos de terapia de manutenção com EGFR-TKI em doentes com mutações sensíveis ao gene EGFR.
4. terapia adjuvante: O potencial da terapia EGFR-TKI para estender a PFS e a sobrevivência global (OS) no cancro do pulmão sensível ao EGFR avançado para melhorar as taxas de cura em pacientes submetidos a cirurgia é uma área de grande interesse. O estudo NCIC CTG BR19, iniciado em 2002, não mostrou qualquer diferença significativa em termos de OS ou DFS na população total com 2 anos de terapia adjuvante de gefitinib em comparação com placebo.
O estudo SELECT apresentado na Reunião Anual de 2014 da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) mostrou uma taxa média de 89% de DFS a 2 anos de tratamento adjuvante com erlotinibe. Num estudo exploratório da fase II de uma pequena amostra de doentes da fase IIIa sensíveis ao EGFR com mutação com metástases dos gânglios linfáticos N2 na China, houve uma diferença significativa em PFS entre o grupo de controlo com pemetrexia combinada com quimioterapia carboplatina adjuvante e o grupo experimental com pemetrexia combinada com quimioterapia carboplatina seguida de 6 meses de gefitinibe oral (39,8 versus 27,0 meses).
Está a ser organizado um estudo prospectivo no Hospital do Cancro da Academia Chinesa de Ciências Médicas para investigar o benefício a longo prazo das mutações sensíveis ao EGFR em pacientes NSCLC ressecados cirurgicamente com fase II-IIIa que são tratados com quimioterapia convencional adjuvante seguida de exatinibe ou placebo durante 2 anos (número de ensaio clínico: NCT01405079).
5) Tratamento de pacientes resistentes à EGFR-TKI: Existem dois tipos de resistência à EGFR-TKI: resistência primária, que se refere à ausência de benefício clínico após a utilização da EGFR-TKI; e resistência adquirida, que se refere à deterioração da EGFR-TKI após tratamento eficaz com a EGFR-TKI.
Actualmente, os mecanismos de resistência adquirida ao EGFR-TKI incluem mutações pontuais T790M no gene EGFR, amplificação do gene MET, mutações do gene fosfatidilinositol-3-kinase (PIK3 CA), amplificação do gene EGFR e transformação em cancro do pulmão de pequenas células (SCLC), embora os mecanismos de resistência em alguns pacientes permaneçam pouco claros.
A principal estratégia de tratamento para pacientes com mecanismos de resistência conhecidos tem sido o desenvolvimento de EGFR-TKI de 3ª geração. AZD9291 é um EGFR-TKI de 3ª geração desenvolvido para T790M, com resultados preliminares mostrando que o AZD9291 tem uma taxa de remissão objectiva (ORR) de 69% em pacientes NSCLC com resistência adquirida após o tratamento com EGFR-TKI, e mostrou uma eficácia melhorada em pacientes com mutações T790M.
Os medicamentos que visam outros mecanismos de resistência como a amplificação MET (Cabozantinib, LY2875358 e INC280), a amplificação HER2 (Dacomitinib), a mutação PIK3CA (BKM1120) e a amplificação ERK (Selumetinib) estão ainda sob investigação.
6. direcção do desenvolvimento: Para doentes avançados com cancro do pulmão com mutações positivas de sensibilidade ao gene EGFR, vale a pena notar se o EGFR-TKI pode ser combinado com quimioterapia, terapia de orientação vascular e imunoterapia para melhorar ainda mais a eficácia.
Resultados preliminares do NEJ005 / TCOG0902, um estudo aleatório de fase II comparando o gefitinibe concorrente versus sequencial e a quimioterapia no tratamento de primeira linha da mutação sensível ao gene EGFR NSCLC, sugerem que a quimioterapia de combinação concorrente baseada apenas no gefitinibe ou no gefitinibe pode ser uma melhor opção do que a manutenção do gefitinibe pós-hemoterapia ou a terapia sequencial para pacientes com doença primária de mutação positiva do gene EGFR.
Os resultados preliminares do estudo J025567 mostraram que o erlotinib em combinação com o bevacizumab tinha PFS significativamente melhor do que o braço de monoterapia erlotinib em NSCLC avançado EGFR sensível à mutação-positivo do género. Está em curso um estudo das taxas de segurança e remissão do erlotinibe em combinação com o receptor de morte programado (PD-1) inibidor Nivolumab em pacientes com NSCLC avançado com mutações EGFR (número de ensaio clínico: NCT01454102).
Para pacientes com mutações positivas EGFR sensíveis ao género, a quimioterapia combinada baseada em EGFR-TKI ou outros tratamentos podem ser uma importante direcção de investigação para melhorar ainda mais os resultados clínicos de tais pacientes. Acredita-se que todas estas questões se tornarão gradualmente mais claras à medida que a investigação avança.
(ii) Inibidor do gene de fusão da proteína associada ao microtubérculo equinodérmico 4- linfoma mesenquimal cinase (EMLA-ALK)
O Crizotinib é um marco importante no desenvolvimento de terapias com alvo molecular para o NSCLC após o EGFR-TKI e foi aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) em 2011 e pela Chinese State Food and Drug Administration (CFDA) em 2013 para o tratamento de pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático com expressão EMLA-ALK.
O Crizotinib foi sintetizado em 2005 como um potente inibidor do cMET e ALK, e a sua eficácia clínica foi observada pela primeira vez em 2008 em pacientes com ALK-positivo NSCLC, iniciando uma série de estudos clínicos do crizotinib para o tratamento do NSCLC avançado ALK-positivo.
Os resultados preliminares do estudo PROFILE 1014 mostraram um aumento significativo do PFS mediano no grupo do crizotinibe em comparação com a quimioterapia de primeira linha contendo platina (10,9 versus 7,0 meses), estabelecendo assim o crizotinibe como um tratamento importante no NSCLC ALK-positivo.
A China participou nos ensaios clínicos fulcrais A8081005, A8081007, A8081013 e A8081014 e aprovou a comercialização do crizotinib na China com base nos resultados do estudo clínico A8081005.
Em 2012, a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) NSCLC Clinical Guidelines recomendou que os pacientes com NSCLC avançado devem ser testados para EML4-ALK antes de iniciar o tratamento e recomendou que os pacientes positivos recebam primeiro o crizotinib. Aproximadamente 40% dos pacientes com ALK-positivos NSCLC são primariamente resistentes ao crizotinibe. Os complexos e diversos mecanismos de resistência tornaram-se a maior barreira à terapia orientada no ALK-positivo NSCLC.
Os resultados de um estudo clínico fase I de cretinoína, um inibidor ALK de próxima geração, demonstraram a sua eficácia em doentes com resistência ao crizotinibe e metástases do sistema nervoso central. Com base nestes dados encorajadores do ensaio, em Abril de 2014, a FDA aprovou o ceritinib para o tratamento de pacientes ALK-positivos com NSCLC metastásico cuja doença progrediu ou é intolerante à terapia com crizotinibe.
O Alectinib, um potente inibidor selectivo de ALK, tinha um ORR de 93,5% em 46 pacientes ALK-positivos não tratados com crizotinib num estudo clínico de fase II, e o Aectinib foi aprovado para utilização no Japão em Julho de 2014.
Outros inibidores ALK estão também a entrar em estudos clínicos, tais como AP26113, TSR-011, X-396, ASP3026, CEP-28122 e AZD3463. Acredita-se que os dados dos estudos clínicos destes medicamentos promoverão ainda mais o processo de investigação da terapia orientada pela ALK.
(iii) Outros marcadores moleculares orientados para a terapêutica medicamentosa
Além das mutações sensíveis ao gene EGFR e das fusões EMIA-ALK, estão em curso estudos clínicos de fármacos específicos para mutações BRAF (dabrafenib, trametinib), mutações KRAS (semitinib, SEL, AZD6244), mutações PI3 KCA (BKM120, GDC0941) e DDR2 (dasatinib) no NSCLC. Vale a pena mencionar que o crizotinib é altamente eficaz em pacientes com NSCLC avançado ROS1-positivo e o tipo de gene de fusão ROS1 não afecta a eficácia, o que traz uma nova opção para tais pacientes com cancro do pulmão.
II. métodos de detecção e controlo de qualidade de alvos moleculares
(i) Técnicas de detecção
Actualmente, as principais técnicas de detecção de mutações do gene EGFR são o sistema de supressão directa de sequenciação e amplificação da mutação (ARMS), enquanto a hibridação in situ da fluorescência (FISH), a imuno-histoquímica (IHC) e a reacção de transcriptase inversa em cadeia da polimerase (RT-PCR) são comummente utilizadas para o ALK. Foi introduzido o conceito de diagnóstico concomitante.
A 12 de Setembro de 2013, o CFDA aprovou o VENTANA ALK IHC para a detecção da expressão da proteína ALK para o rastreio de doentes com cancro do pulmão adequados ao crizotinibe.
(ii) Controlo de qualidade das amostras de teste
Nos testes de marcadores moleculares clínicos, são primeiro obtidas amostras de tumores de pacientes e a sua qualidade determina a exactidão dos resultados dos testes. Os tipos comuns de amostras clínicas incluem amostras de ressecção cirúrgica, amostras de biopsia (aspiração por agulha fina guiada por TC, biopsia por broncoscopia de fibra óptica), amostras citológicas (líquido pleural maligno, derrame pericárdico, escovagens broncoscópicas), expectoração e amostras de sangue.
Actualmente, o tecido tumoral é o espécime mais adequado para a detecção de alvos moleculares tais como EGFR e ALK. Para assegurar a precisão dos resultados dos testes, a histopatologia tradicional é importante e as amostras frescas e ricas em células tumorais devem ser seleccionadas para testes de marcadores moleculares o mais cedo possível, a fim de assegurar a implementação bem sucedida da terapia individualizada de orientação molecular. Nos últimos anos, foram feitos progressos significativos na detecção de mutações EGFR através da circulação do ADN do tumor no sangue, que pode ser utilizado para detectar mutações EGFR quando as amostras de tecido tumoral não estão disponíveis.
(iii) Normalização dos testes
Em 2014, o College of American Pathologists (CAP)/International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)/Association for Molecular Pathology (AMP) publicou conjuntamente directrizes de prática clínica para os testes moleculares EGFR e ALK em doentes com cancro do pulmão.
O Comité de Quimioterapia Clínica em Oncologia da Associação Chinesa Anti-Cancerígena (CACA) e a Secção de Oncologistas da Associação de Médicos Chineses (CPA) organizaram peritos chineses para desenvolverem as Directrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento das Mutações Sensíveis do Gene Receptor do Factor de Crescimento Epidérmico e do Gene de Fusão Linfoma Kinase Positivo do Cancro Pulmonar Não-Pulmonar de Células Pequenas.
A norma nacional da indústria da saúde “Diagnóstico do cancro do pulmão de células não pequenas com mutação do gene receptor do factor de crescimento epidérmico e linfoma mesenquimal de fusão cinase género-positivo do cancro do pulmão de células não pequenas”, aprovada pelo Comité Nacional da Indústria da Saúde e organizada pelo Departamento de Medicina Interna do Hospital do Cancro, pela Academia Chinesa de Ciências Médicas e pelo Laboratório Principal de Investigação Clínica sobre Medicamentos Alvo Molecular Anti-Tumorais, foi agora oficialmente estabelecida.
Uma vez que a capacitação de laboratórios relacionados com testes de alvos moleculares e estudos clínicos farmacogenéticos continua a reforçar-se, alguns laboratórios centrais para estudos clínicos multicêntricos estão localizados no Laboratório de Medicina Interna do Hospital do Cancro da Academia Chinesa de Ciências Médicas.
III. epidemiologia molecular clínica
Estudos epidemiológicos clínicos moleculares prospectivos, multicêntricos e de amostra grande são muito importantes para compreender de forma abrangente e precisa as diferenças genéticas entre os pacientes do NSCLC na China e os dos países ocidentais, e para desenvolver estratégias de diagnóstico e tratamento que satisfaçam as características clínicas dos pacientes na China.
(i) EGFR
Um estudo de epidemiologia molecular das mutações EGFR em doentes asiáticos com adenocarcinoma pulmonar avançado (PIONEER) foi iniciado em Julho de 2010 para compreender as mutações no gene EGFR em doentes asiáticos com adenocarcinoma pulmonar avançado. Sete países e regiões na Ásia participaram no estudo. Dezassete hospitais na China continental participaram. Da amostra total detectável de 1482 pacientes, 747 pacientes (50,4%) eram da China Continental.
As taxas de mutação sensíveis ao EGFR foram de 51,4% e 50,2% para a coorte completa e o subgrupo chinês continental, respectivamente, indicando que a taxa de mutação sensível ao EGFR em pacientes asiáticos é significativamente mais elevada do que a relatada na literatura para caucasianos, o que implica que 50% dos pacientes asiáticos com adenocarcinoma pulmonar avançado são capazes de receber terapia com EGFR-TKI.
O estudo IGNITE, iniciado em 2013, é um grande estudo internacional multicêntrico e não invasivo comparando o estado de mutação EGFR em NSCLC localmente avançado/metastático, adenocarcinoma e histologia não adenocarcinoma (número de ensaio clínico: NCT01788163). Somos um dos principais participantes neste estudo na região da Ásia-Pacífico. O estudo está actualmente em fase de inscrição e os resultados são esperados.
(ii) EMLA-ALK
Os genes de fusão ALK estão presentes numa taxa baixa de cerca de 3-5% em doentes não selectivos NSCLC, mas a taxa de detecção pode ser aumentada para 30%-40% após selecção para características clinicopatológicas, tais como idade jovem, não fumador ou fumador ligeiro, mutações negativas dos genes EGFR e KRAS, e adenocarcinoma. O Departamento de Medicina Interna do Hospital do Cancro da Academia Chinesa de Ciências Médicas analisou as características patológicas da ALK em pacientes chineses do NSCLC e constatou que os genes de fusão ALK ocorreram mais frequentemente na população favorecida de jovens, não fumadores ou pouco fumadores, adenocarcinoma, e hipofracção.
(iii) Outros genes condutores
Em 2011, um estudo que examinou 10 genes condutores em 830 espécimes de adenocarcinoma pulmonar mostrou que 60% dos pacientes tinham mutações de genes condutores e aproximadamente 36,4% dos pacientes com adenocarcinoma pulmonar tinham genes condutores desconhecidos.
Em 2012, o Grupo do Atlas do Genoma do Cancro (TCGA) analisou o perfil genético de 178 pacientes com cancro do pulmão escamoso usando sequenciação de segunda geração e identificou 11 genes com alta frequência de mutação e 17 genes com número de cópias alterado.
No mesmo ano, Paik et al. usaram PCR multiplex e Massarray para detectar mutações conhecidas no cancro do pulmão escamoso, incluindo a mutação PI3 KCA, mutação PTEN, amplificação FGFR1 e mutação DDR2, cujas frequências de mutação eram semelhantes ao perfil de mutação relatado pelo TCGA. Está em curso um estudo sobre o perfil de mutação do carcinoma escamoso do pulmão com base na população chinesa.
IV. Desenvolvimento de reagentes de diagnóstico molecular
O desenvolvimento de reagentes de diagnóstico molecular é um elo importante no desenvolvimento saudável da terapia de tumores com alvo molecular. O desenvolvimento de kits de teste padrão doméstico pode não só poupar recursos médicos limitados, mas também promover o desenvolvimento de indústrias relacionadas na China.
Ltd. é uma empresa famosa na China por desenvolver kits de detecção de alvos moleculares tumorais. Os seus seis kits para ensaios de combinação de genes EGFR, KRAS, BRAF, PIK3 CA, EMLA-ALK e ALK/ROS1 receberam o Certificado de Registo de Dispositivos Médicos CFDA e a certificação CE da UE.
O Hospital do Cancro da Academia Chinesa de Ciências Médicas organizou 73 hospitais a nível nacional para realizar um estudo clínico multicêntrico sobre o kit de ensaio Her-2 FISH produzido pela Beijing Jinbojia Medical Technology Company Limited, e completou o ensaio Her-2 para 3149 doentes com cancro da mama, estabelecendo e popularizando o método padrão do Her-2 FISH a nível nacional. (HSP90α) o kit de teste quantitativo desenvolvido pela Beijing Progressive Biotechnology Development Co., Ltd. foi validado, e o kit de teste quantitativo HSP90α foi aprovado para entrar nos mercados chinês e da União Europeia, para que HSP90α possa ser utilizado como marcador sérico para o diagnóstico adjuvante de doentes com cancro do pulmão e a previsão da eficácia da quimioterapia.
V. Resumo e perspectivas
Durante a última década, a China tornou-se uma parte importante da investigação global sobre terapias com objectivos moleculares para o NSCLC, e a investigação chinesa tem sido integrada no mundo e os resultados partilhados a nível mundial. Devido à diferença de fundo genético entre o Oriente e o Ocidente, o número de pacientes NSCLC com mutações sensíveis ao gene EGFR é significativamente mais elevado na China do que no Ocidente, pelo que a participação de pacientes chineses contribuiu positivamente para o progresso da investigação global sobre terapias NSCLC específicas.
Actualmente, a China está a desenvolver rapidamente o desenvolvimento de medicamentos específicos para NSCLC, investigação e aplicação clínica, métodos de detecção e controlo de qualidade de alvos moleculares, estudos epidemiológicos moleculares clínicos e desenvolvimento de reagentes de diagnóstico molecular, e as normas de tratamento chinesas baseiam-se cada vez mais nas descobertas de doentes chineses como base da medicina baseada em provas, com o Código de Prática da Comissão Nacional de Saúde e Planeamento Familiar para o Tratamento do Cancro do Pulmão Primário (Edição 2015) foi promulgada. Acredita-se que com os esforços conjuntos dos nossos colegas, a investigação do cancro do pulmão na China alcançará um sucesso ainda maior em benefício de mais doentes.