A icterícia neonatal é um dos sintomas comuns do período neonatal, especialmente em recém-nascidos dentro de uma semana, e pode ser tanto um fenómeno fisiológico como uma manifestação importante de muitas doenças. Quando a bilirrubina está gravemente elevada ou pouco elevada, mas existem também factores de alto risco como hipoxia, acidose e infecção, pode levar à encefalopatia de bilirrubina, com elevada mortalidade e sequelas neurológicas a longo prazo nos sobreviventes. Por conseguinte, a natureza da icterícia precisa de ser correctamente determinada a tempo para um diagnóstico e tratamento precoces.
As causas de icterícia patológica neonatal são numerosas e frequentemente múltiplas causas coexistem.
Excesso de produção de bilirrubina
Normalmente, a principal fonte de bilirrubina no período neonatal é a destruição de glóbulos vermelhos senescentes, seguida de uma série de processos metabólicos. No período neonatal, há um aumento da bilirrubina não conjugada devido ao aumento da destruição de glóbulos vermelhos e à produção excessiva de bilirrubina devido a vários factores patológicos.
1. hemólise aloimune, tais como Rh, ABO e outras incompatibilidades de grupos sanguíneos.
2. defeitos da enzima eritrócitos tais como defeitos da glucose-6-fosfato desidrogenase (G-6-PD).
3. morfologia anormal da eritrócitos como a esferocitose hereditária, a eritrócitose oval hereditária, a eritrócitose orofacial hereditária, e a eritrócitose infantil.
4. hemoglobinopatias como a talassemia.
5. a eritrocitose, por exemplo, maternoplacentária, transfusão entre gémeos, retardamento do crescimento intra-uterino, bebés de mães diabéticas, etc., pode resultar num aumento dos glóbulos vermelhos e num aumento da destruição.
6. hemorragia interna tal como hematoma craniano, hematoma subcutâneo, hemorragia intracraniana, etc.
7. as infecções, tanto bacterianas como virais, podem causar hemólise. as infecções intra-uterinas comuns como o citomegalovírus, EBV e o microvírus B19 podem causar hemólise. Infecções bacterianas tais como Staphylococcus aureus, Escherichia coli, etc. podem causar sepse, pneumonia, meningite e outras infecções graves.
8) Drogas. A anemia hemolítica pode ser induzida por defeitos na membrana dos glóbulos vermelhos, por exemplo, sulfonamida, furantina, disenteria, salicilatos, vitamina K3, cânfora, safranina, etc. pode induzir hemólise em recém-nascidos com defeitos de G-6-PD. Uma elevada quantidade de oxitocina e solução glicosada administrada à mãe antes do parto pode colocar o feto num estado hipotónico, levando ao aumento da permeabilidade e fragilidade dos eritrócitos e resultando em hemólise.
Baixa absorção e ligação de bilirrubina por hepatócitos
1. infecção A infecção pode causar hemólise e pode também inibir a actividade das enzimas hepáticas, resultando numa diminuição da capacidade dos hepatócitos de ligar a bilirrubina, levando à bilirrubinemia hiperconjugada.
Asfixia, hipoxia, acidose A mãe tem perturbações hipertensivas da gravidez, doenças crónicas do coração e dos rins, anemia, etc.; ou posição fetal anormal, placenta, cordão umbilical; ou parto não natural (sucção fetal, fórceps parto assistido), sedação pré-natal, etc., pode levar a angústia intra-uterina ou asfixia pós-natal, agravando a hipoxia e a acidose. A hipoxia inibe a actividade das enzimas hepáticas. A acidose pode afectar a ligação da bilirrubina não conjugada à albumina e agravar a icterícia.
Hipotermia, hipoglicémia e hipoproteinemia são complicações comuns em bebés prematuros ou de muito baixo peso à nascença.
4. hiperbilirrubinemia congénita não hemolítica como a deficiência congénita de glucuronosiltransferase, ou seja, síndrome de Criger-Najjar tipo I, tipo II e síndrome de Gilbert.
5. hiperbilirrubinemia neonatal transitória familiar conhecida como síndrome de Lucey-Driscoll.
6. outros hipotiroidismo, hipopituitarismo, disfunção congénita, estenose pilórica e obstrução intestinal estão frequentemente associados a bilirrubina sanguínea elevada ou resolução tardia da icterícia.
Excreção anormal de bilirrubina
A icterícia colestática pode ocorrer como resultado de disfunção da excreção hepatocelular ou obstrução do canal biliar, resultando num aumento da bilirrubina conjugada. Se também houver disfunção hepatocitária, esta pode ser acompanhada por um aumento da bilirrubina não conjugada, resultando numa hiperbilirrubinemia mista.
1. disfunção da excreção hepatocitária de bilirrubina
(1) A maioria das síndromes neonatais de hepatite são causadas por vírus, geralmente vírus da hepatite B, citomegalovírus, enterovírus e EBV, na sua maioria infecções intra-uterinas. Infecções bacterianas tais como Streptococcus do grupo B, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, etc. causam hepatite chamada hepatite tóxica.
(2) Defeitos metabólicos congénitos tais como deficiência de alfa-1-antitripsina, galactosemia, intolerância à frutose, tirosinemia, doença de acumulação de glicogénio tipo IV, doença de acumulação de lípidos (doença de Niemann-Pick, doença de Gaucher).
2. perturbações da excreção da bilirrubina por via biliar
(1) Atresia biliar congénita: pode ocorrer em condutas extra-hepáticas (canal biliar comum, canal biliar hepático) ou intra-hepáticas.
(2) Quistos de condutas biliares comuns congénitas.
(3) A síndrome do muco biliar pode ser devida a doença hemolítica neonatal, hepatite neonatal, hipoplasia intra-hepática de pequenos canais biliares e drogas, onde a bílis se acumula nos pequenos canais biliares.
(4) Outros tumores do fígado e do tracto biliar, linfadenopatia peribiliar, etc.
Aumento da circulação enterohepática
Por exemplo, a atresia intestinal congénita, hipertrofia pilórica, megacólon, obstrução intestinal com mecónio, fome, alimentação atrasada, paralisia intestinal induzida por drogas, etc. podem atrasar a expulsão do mecónio e aumentar a reabsorção da bilirrubina; crianças amamentadas podem ter aumentado a circulação enterohepática da bilirrubina devido ao aumento do conteúdo e actividade da glucuronidase no intestino β, o que pode levar à hiperbilirrubinemia.
Apresentação clínica
Para além de vários graus de icterícia cutânea, a hiperbilirrubinemia neonatal está associada a manifestações clínicas, dependendo da causa.
Características clínicas de causas comuns
As doenças hemolíticas neonatais incluem as doenças hemolíticas Rh e ABO. A icterícia aparece frequentemente nas 24 horas seguintes ao nascimento e progride rapidamente, com bilirrubina sérica >256,5~342μmol/L (15~20mg/dl), e em casos graves pode ser acompanhada de anemia, hepatoesplenomegalia, mesmo edema fetal e encefalopatia de bilirrubina.
Infecções Infecções graves (por exemplo, septicemia, quimiencefalite, pneumonia grave, etc.) podem levar a um aumento da icterícia. A icterícia aparece cedo nas infecções intra-uterinas e ligeiramente mais tarde nas infecções pós-natais, com várias manifestações de infecção.
3. factores perinatais Os principais incluem o parto patológico, a hipoxia perinatal, e os efeitos dos medicamentos maternos e neonatais. A icterícia aparece em 2 a 3 dias, atinge picos em 5 a 6 dias e é moderada.
4. a icterícia do leite materno é dividida em formas precoce e tardia. Pensa-se que a primeira, também conhecida como icterícia mamária, está associada a uma amamentação inadequada, peristaltismo intestinal reduzido devido ao baixo consumo e aumento da circulação enterohepática devido ao atraso da excreção fecal. Esta última pode estar associada a uma actividade elevada de β-glucuronidase no leite materno, que aumenta a circulação enterohepática por hidrólise e reabsorção de bilirrubina conjugada no intestino. A icterícia do leite materno precoce aparece 3-4 dias após o nascimento, atinge um pico de 5-7 dias e diminui em 2-3 semanas; a icterícia tardia aparece 6-8 dias após o nascimento, atinge um pico de 2-3 semanas e pode diminuir tão tarde como 6-12 semanas após o nascimento. O diagnóstico de icterícia materna só pode ser feito depois de outros factores patológicos terem sido excluídos.
5. a bilirrubinemia hiperconjugada caracteriza-se clinicamente por icterícia obstrutiva, ou seja, coloração amarelada da pele e esclerótica, fezes pálidas ou acinzentadas, urina amarela escura, aumento do fígado e do baço e diminuição da função hepática.
Encefalopatia de bilirrubina
Uma complicação grave da icterícia neonatal é a encefalopatia de bilirrubina. A bilirrubina conjugada é quimicamente solúvel em água, enquanto que a bilirrubina não conjugada é lipossolúvel e atravessa facilmente as membranas biológicas, tais como a barreira hemato-encefálica. Na hiperbilirrubinemia neonatal precoce, a bilirrubinemia sérica total é dominada pela bilirrubina não conjugada e a concentração de bilirrubina conjugada é muito baixa. Quando a bilirrubina sérica está gravemente elevada ou na presença de factores de alto risco, a bilirrubina não conjugada pode atravessar a barreira hemato-encefálica para o cérebro, levando à encefalopatia de bilirrubina.
As crianças com encefalopatia de bilirrubina tendem a ter uma icterícia grave, com um amarelamento grave da pele e das mucosas, e um nível sérico de bilirrubina de 342 μmol/L (20 mg/dl) ou mais.
A encefalopatia de bilirrubina é mais frequentemente observada na primeira semana de vida, com sintomas neurológicos a aparecerem logo 1 a 2 dias após o nascimento. A icterícia hemolítica aparece cedo, na maioria das vezes 3-5 dias após o nascimento. Em bebés prematuros ou com outras causas, é visto na sua maioria 6 a 10 dias após o nascimento. O limiar sérico de bilirrubina para o desenvolvimento da encefalopatia de bilirrubina varia de acordo com a idade pós-natal e é geralmente superior a 342-427,5 μmol/L (20-25 mg/dl) em bebés a tempo inteiro. A encefalopatia por bilirrubina também pode ocorrer quando a bilirrubina sérica está abaixo do limiar na presença de factores de alto risco tais como prematuridade, asfixia, angústia respiratória ou hipoxia, infecção grave, hipoalbuminemia, hipoglicemia, hipotermia, acidose ou peso inferior a 1,5 kg. Os sintomas aparecem geralmente 12 a 48 horas após o início de icterícia grave.
Os sintomas típicos da encefalopatia de bilirrubina foram anteriormente divididos em quatro fases: fase de alerta, fase convulsiva, fase de recuperação e fase de sequelas, as três primeiras fases são agora maioritariamente referidas como encefalopatia bilirrubiana aguda e a quarta fase como encefalopatia bilirrubínica crónica.
(i) Encefalopatia aguda de bilirrubina
Uma encefalopatia bilirrubínica aguda típica passa por 3 fases clínicas. A primeira fase está nos primeiros dias de vida, com reacções ligeiramente deprimidas, letargia, hipotonia ligeira, actividade reduzida, sucção fraca e um ligeiro grito agudo. Estes sinais são reversíveis se os níveis de bilirrubina forem rapidamente reduzidos durante esta fase. A segunda fase caracteriza-se pela irritabilidade, choro agudo, recusa de leite materno, apneia, respiração irregular, dispneia, letargia e aumento do tónus muscular. O aumento do tónus muscular pode envolver os músculos extensores e pode estar associado a coracobraquialis, convulsões ou febre. Em casos graves, a morte pode ocorrer devido ao coma profundo ou mesmo à insuficiência respiratória central. Aqueles que desenvolvem hipertonia nesta fase podem desenvolver encefalopatia bilirrubínica crónica e podem inverter as alterações do sistema nervoso central se o sangue for alterado urgentemente. Na terceira fase, normalmente após 1 semana, a hipertonia desaparece e transforma-se em hipotonia. Segue-se uma recuperação gradual do poder de sucção e da resposta ao mundo exterior, seguida de uma melhor respiração, e os sintomas da fase aguda podem todos desaparecer após 1 a 2 semanas.
(ii) Encefalopatia bilirrubínica crónica
Existe um processo evolutivo desde a encefalopatia bilirrubínica aguda até à fase pós-aguda da encefalopatia bilirrubínica crónica (ou seja, icterícia nuclear). A apresentação típica da encefalopatia bilirrubínica crónica ocorre geralmente antes da idade de 1 ano, quando a criança tem dificuldades de alimentação, seguida de choro agudo e tónus muscular reduzido, mas com reflexos tendinosos profundos aumentados, tonicidade persistente do pescoço e desenvolvimento motor retardado. A hipotonia é normalmente baixa quando está calmo até aos 6-7 anos de idade, até à idade escolar, quando se transforma em tónus muscular aumentado.
A sequência típica de icterícia nuclear consiste numa tetralogia de sintomas: (1) Discinesia extrapiramidal: as manifestações são relativamente persistentes ou duram toda a vida, principalmente sob a forma de discinesia tardive, que pode aparecer logo 18 meses após o nascimento ou tão tarde quanto 8 a 9 anos de idade. Em casos graves, a discinesia tardive pode interferir com o desenvolvimento da função dos membros. As crianças com envolvimento grave podem ter dificuldades de articulação, expressões estranhas, salivação e dificuldade em mastigar e engolir. Anormalidades auditivas: a deficiência auditiva é uma manifestação proeminente da neurotoxicidade da bilirrubina, e a via auditiva do tronco cerebral é particularmente sensível aos efeitos tóxicos da bilirrubina. A perda auditiva de alta frequência é geralmente a mais grave, e em bebés de muito baixo peso ao nascer pode causar perda auditiva neurológica sensorial. (iii) Deficiência oculomotora: manifesta-se pela dificuldade em virar o olho, especialmente com o olhar limitado para cima, frequentemente sob a forma de um “olho de boneca”, sugerindo que os danos neurológicos ocorrem no nível superior do núcleo acrobático. (iv) Desenvolvimento anormal do esmalte: dentes verdes ou castanhos e defeitos lunares curvos nos incisivos, devido ao subdesenvolvimento do esmalte.
Estas sequelas de toxicidade da bilirrubina também podem ocorrer em bebés que nunca tiveram encefalopatia bilirrubiniana aguda no período neonatal. Além disso, estudos epidemiológicos iniciais sugerem que alguns recém-nascidos podem ter sequelas de encefalopatia de bilirrubina subclínica, tais como a manifestação apenas de disfunções motoras leves e/ou anomalias cognitivas.
Prevenção
Uma parte importante da prevenção da hiperbilirrubinemia grave é a monitorização da icterícia após o nascimento e o acompanhamento eficaz após a alta do hospital, o que é feito rotineiramente na maioria dos hospitais para bebés nascidos no hospital. Actualmente, verifica-se frequentemente que os casos de hiperbilirrubinemia grave têm alta do hospital sem acompanhamento atempado e eficaz. Dada a actual falta de sensibilização e conhecimento da icterícia neonatal entre a maioria dos pais, os estabelecimentos de saúde a todos os níveis devem proporcionar educação sobre icterícia neonatal e divulgar conhecimentos gerais sobre icterícia, tais como a forma de identificar a gravidade da icterícia cutânea e que nível de icterícia requer acompanhamento no hospital. A hiperbilirrubinemia neonatal grave e a sua icterícia nuclear e sequelas neurológicas associadas podem ser evitadas na maioria dos casos se a icterícia for monitorizada e acompanhada de forma adequada.