- Lorlatinib (o nome chinês é uma transliteração informal) é um inibidor ALK/ROS1 de terceira geração com propriedades potentes, altamente selectivas e penetradoras do cérebro que demonstrou um potencial de eficácia extraordinário em doentes com ALK ou ROS1-positivo NSCLC que progrediram após o tratamento.
Inibidores de tirosina quinase de moléculas pequenas (TKI) são uma classe de agentes visados com boa eficácia e uso estabelecido. Na terapia orientada para o cancro do pulmão, particularmente o cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), os agentes orientados baseados em EGFR-TKI ou ALK-TKI podem ser utilizados com bons resultados se houver uma mutação EGFR ou uma variante de rearranjo ALK.
ALK e rearranjos ROS1 são subtipos moleculares únicos de cancro do pulmão, e o crizotinibe é um inibidor ALK/ROS1 de primeira geração que é o agente de primeira linha para pacientes elegíveis. Contudo, a resistência ocorre na maioria dos pacientes após um período de dosagem, e a eficácia é mais limitada nos pacientes que desenvolvem metástases do sistema nervoso central.
Ceretinibe, erlotinibe e bucatinibe, como medicamentos ALK/ROS1 de segunda geração, são eficazes em 40% a 50% dos pacientes com resistência ao crizotinibe, mas não em pacientes com mutações pontuais ALK G1202R. Como resultado, a indústria tem estado à espera da emergência de novos medicamentos alternativos.
Laurelatinib está a ficar forte
Lorlatinibe é um inibidor ALK/ROS1 de terceira geração com propriedades potentes, altamente selectivas e penetrantes no cérebro que demonstrou eficácia em doentes com ALK ou ROS1-positivo NSCLC que progrediu após tratamento, com doses baixas a funcionar em doentes com mutações pontuais como ALK G1202R e ROS1 G2032A. em pacientes com mutações pontuais ALK G1202R e ROS1 G2032A.
Em Abril de 2017, foi concedido à loratinibe Breakthrough Drug Status pela FDA americana para o NSCLC positivo ALK que progrediu após tratamento anterior com um ou mais inibidores ALK. A 12 de Fevereiro de 2018, a FDA americana aceitou o loratinibe para revisão prioritária e a UE e o Japão também aceitaram um Novo Pedido de Medicamento para o medicamento.
Estas aplicações baseiam-se em grande parte em dados de estudos anteriores. Nos ensaios bioquímicos e celulares, o loratinibe foi mais eficaz do que os anteriores inibidores ALK. O ensaio clínico fase I de loratinibe inscreveu 54 pacientes. Os resultados mostraram que o loratinibe mostrou eficácia tanto sistémica como intracraniana nestes pacientes ALK ou ROS1 positivos com NSCLC avançado, a maioria dos quais tinha metástases do SNC e tinha falhado nada menos do que 2 terapias TKI anteriores, e portanto o loratinibe pode ser um tratamento eficaz para pacientes ALK positivos NSCLC após resistência a terapias orientadas existentes.
Lauratinib acerta na primeira linha
Os dados completos do estudo da fase II do loratinibe foram publicados em Outubro de 2017. O ensaio inscreveu 275 pacientes com NSCLC, tendo o crizotinib como controlo. Dados do ensaio mostraram:
1.
1. uma taxa de remissão global (ORR) de 90% para o lauratinibe em doentes não tratados com ALK-positivo, com uma taxa de remissão global intracraniana (IC-ORR) de 75% em doentes com metástases cerebrais;
2. em pacientes ALK-positivos previamente tratados com crizotinibe, com ou sem quimioterapia prévia, a taxa de remissão global foi de 69% com lauratinibe e 68% com metástases cerebrais;
3. para pacientes ALK-positivos previamente tratados com outros inibidores ALK, com ou sem quimioterapia, a taxa global de remissão foi de 33%; a taxa global de remissão intracraniana para pacientes com metástases cerebrais foi de 48%.
4. Entre os pacientes que progrediram após tratamento prévio com 2-3 inibidores ALK, com ou sem quimioterapia, a taxa de remissão objectiva foi de 39%, com uma taxa de remissão intracraniana global de 48% em pacientes com metástases cerebrais.
5. a taxa de remissão global em pacientes ROS1-positivos, independentemente de terem sido tratados, era de 36%. A taxa global de remissão intracraniana para pacientes com metástases cerebrais foi de 56%.
O estudo também mostrou que o lauratinibe era bem tolerado, sendo os efeitos adversos mais comuns a hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, edema, neuropatia periférica, e aumento de peso. A maioria dos efeitos adversos foi controlada por redução de dose, dosagem atrasada ou terapia medicamentosa padrão, e não houve mortes relacionadas com o tratamento, com apenas 3% dos doentes a interromper o tratamento devido a efeitos adversos relacionados com medicamentos.
Um outro ensaio clínico fase III, CROWN (NCT03052608), comparando o crizotinibe com o loratinibe no tratamento de primeira linha do NSCLC, está agora a inscrever pacientes. Espera-se que forneça fortes provas da entrada do loratinibe no tratamento de primeira linha de pacientes com cancro do pulmão, particularmente metástases cerebrais do NSCLC.
Sumário e perspectivas
Pacientes com NSCLC metastático ALK positivo que foram anteriormente tratados com um ou mais inibidores ALK estão agora virtualmente livres de drogas, com taxas de sobrevivência muito baixas de cinco anos. Com base nos resultados da investigação actual, existe um potencial excepcional de loratinibe em pacientes com ALK-positivo NSCLC que progrediram após o tratamento, particularmente naqueles com metástases cerebrais.