O grito de batalha da terapia individualizada foi cantado e levado a sério tanto na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) deste ano como na recentemente concluída Conferência Mundial sobre Cancro do Pulmão, onde a escolha do regime de quimioterapia baseado no tipo histológico patológico já não é um sonho. Na viagem da terapia individualizada, há um grande sentido de ambição: “O som dos macacos a chorar de ambos os lados do rio é inesgotável, e o barco ligeiro já passou por dez mil montanhas”. Contudo, quando pensamos com calma, o nosso entendimento actual da individualização é apenas a ponta do iceberg, e existem muitos obstáculos que limitam a melhoria da eficácia e sobrevivência dos doentes com cancro do pulmão. Se os pequenos inibidores de tirosina quinase (TKI) são o fármaco mais activo na investigação da terapia molecular orientada no século XXI, então o pemetrexed é o fármaco mais promissor numa plataforma de quimioterapia com uma história de mais de 60 anos, envolvendo três estudos, seja no estudo de primeira linha JMDB (pemetrexed/cisplatina vs. pemetrexed/cisplatina). (pemetrexed vs. docetaxel) ou o estudo JMEN de manutenção (pemetrexed vs. best supportive care), todos mostraram uma eficácia superior de pemetrexed em cancro do pulmão não-químico de células não pequenas (NSCLC) em comparação com estudos anteriores. Uma Meta-análise destes três estudos clínicos aleatórios fase III realizados por Soagliotti et al. na Conferência Mundial sobre o Cancro do Pulmão deste ano mostrou também que os benefícios da pemetrexagem em doentes com NSCLC não-químicos eram consistentes e reprodutíveis em todas as linhas de tratamento. Contudo, nos três estudos, embora a pemetrexed tenha melhorado a sobrevivência mediana no grupo pemetrexed NSCLC na primeira e segunda linhas de tratamento (11,0 meses vs. 10,1 meses e 9,3 meses vs. 8,0 meses, respectivamente), ainda pairava cerca de 1 ano, e a sobrevivência mediana no grupo pemetrexed no estudo de tratamento de manutenção, embora mais prolongada (5 meses), estava em contraste com o grupo de controlo de placebo Esta é a sombra persistente de vários estudos de manutenção até à data (incluindo o ensaio SATURN). Se a gemcitabina + cisplatina for escolhida como tratamento de primeira linha de acordo com o estudo JMDB, a sobrevivência sem progressão é de 5,1 meses, e quando o tratamento de segunda linha após falha é escolhido pemetrexed do estudo JMEI, a sobrevivência mediana é de 9,3 meses, o que soma 14,4 meses, próximo da sobrevivência global de 15,5 meses com tratamento de manutenção pemetrexed no estudo JMEN. Assim, embora a descoberta da selectividade de diferentes tipos histológicos patológicos para opções de tratamento, utilizando a pemetrexagem como uma oportunidade, tenha sido um grande avanço no tratamento do cancro de pulmão de células não pequenas nos últimos anos, se nos limitássemos a isso, cairíamos num novo estrangulamento terapêutico. Portanto, seleccionar regimes específicos de quimioterapia com base no estatuto de expressão da timidina sintase (TS), RRM1, ERCC1, etc. pode ser a verdadeira esperança para quebrar o gargalo da quimioterapia. Aguardamos com expectativa a emergência de genes alvo de fármacos mais eficazes, os resultados de estudos clínicos multicêntricos prospectivos aleatórios com estratificação rigorosa de acordo com os marcadores moleculares acima referidos, e o estabelecimento de plataformas de teste normalizadas e de rotina para TS e outros genes alvo de fármacos. Tratamento de seguimento após falha da terapia TKI de primeira linha: o que podemos dizer? O estudo IPASS tornou-se merecidamente um marco para a terapia individualizada orientada no NSCLC, e desde então, quaisquer ensaios clínicos que não sejam selectivos para os pacientes serão recebidos com uma luz vermelha. No entanto, qual é a melhor opção de tratamento para pacientes com mutações EGFR após o fracasso da terapia TKI? Regimes de combinação contendo platina? Quimioterapia de segunda linha de um agente? Quimioterapia combinada com terapia orientada? Encontramo-nos num novo dilema. Talvez se o estudo IPASS tivesse alternado entre os dois regimes (regime gefitinib e regime contendo platina) no seguimento, os resultados teriam sido mais valiosos. Esperamos agora para ver os resultados do ensaio clínico de fase III (estudo SLCG) realizado pela Rossel, que randomizou pacientes com mutações EGFR para erlotinibe ou quimioterapia contendo platina e depois trocou os regimes de tratamento após falha de ambos. Os resultados respondem pelo menos a duas perguntas: (1) Que modalidade de tratamento é melhor para mutantes EGFR, TKI → quimioterapia ou quimioterapia → TKI? (2) Que regime contendo platina será mais eficaz após a falha do TKI? Também aguardamos com expectativa os resultados dos estudos clínicos de pacientes com mutação EGFR que falharam o TKI e que são tratados com quimioterapia + agentes vasculares anti-tumorais ou cetuximab. Drogas alvo para além do TKI: “Alvo mas não alvo” Nos últimos anos, tem havido um desenvolvimento interminável de drogas alvo, mas para além da pequena molécula TKI, a maioria das outras drogas como o bevacizumab e o cetuximab têm apenas alvos teóricos, se não conseguirmos encontrar a relação entre as variantes genéticas nestes locais alvo e a eficácia da droga, e rastrear eficazmente a população certa. Se não conseguirmos encontrar a relação entre as variantes genéticas destes locais alvo e a eficácia dos fármacos, examinar eficazmente a população de tratamento adequada, e escolher o plano de tratamento apenas com base nas características clinicopatológicas ou na resposta ao tratamento (como o aparecimento de cancro não-químico, erupção cutânea, hipertensão, etc.), será difícil sair da situação embaraçosa de “alvo mas não alvo”, que é uma das razões pelas quais a maioria dos fármacos alvo não são eficazes e difíceis de ser “individualizados”. Esta é uma das razões da fraca eficácia da maioria dos medicamentos visados e da dificuldade em “individualizar” o seu uso. Detecção combinada e terapia com múltiplos alvos: limitada pela tecnologia O bloqueio de um destes percursos conduzirá inevitavelmente à activação ou inibição de outros percursos, pelo que o bloqueio de um único alvo não é suficiente. Nos últimos anos, surgiram vários medicamentos e terapias combinadas com alvos diferentes, mas a eficácia não parece ter dado um salto qualitativo, o que requer testes de sensibilidade pré-tratamento de cada alvo para seleccionar uma população terapêutica mais adequada, mas a prática clínica actual limita-se frequentemente a testes de sensibilidade de um único alvo antes da administração, o que torna o rastreio da população tendencioso e dificulta a obtenção da eficácia esperada. Tecnologias de alto rendimento, tais como microarrays genéticos, microarrays proteicos e microarrays de tecido são vantajosas para testes de múltiplos alvos, mas são dispendiosas e actualmente difíceis de promover na clínica. Testes de sangue periférico: uma alternativa ou armadilha para amostras de tecido Actualmente, as amostras de tecido ainda são a principal fonte de informação relacionada com o tumor, mas para pacientes com doenças de início avançado, as amostras de tecido são frequentemente obtidas por punção e a quantidade de tecido é pequena, reflectindo menos informação. A hipótese de utilizar amostras de tecido para uma detecção eficaz é de apenas 30-40% mesmo em estudos prospectivos (por exemplo, estudo IPASS, estudo FLEX). Além disso, a biologia do tumor pode ter mudado após uma série de tratamentos, pelo que apenas a informação do tumor obtida em tempo real antes de cada tratamento pode fornecer uma imagem mais precisa das características das células tumorais, e a obtenção de amostras de tecido em tempo real é muito mais difícil. Isto torna difícil a obtenção de amostras de tecido em tempo real. Encontrar um substituto para as amostras de tecido para testes tornou-se um tópico de investigação muito procurado. Nos últimos anos, tem sido relatado na literatura que a detecção de mutações EGFR em soro ou plasma pode prever resultados. O Centro do Instituto de Oncologia Clínica da Universidade de Pequim analisou os resultados das mutações EGFR em tecidos emparelhados e plasma de 230 pacientes com NSCLC avançado, e a concordância foi próxima dos 78%, que é o maior conjunto de amostras relatadas até agora (artigo publicado no American Journal of Clinical Oncology). Isto sugere que os testes de sangue periférico são viáveis. Um estudo publicado no New England Journal of Medicine em 2008 analisou células tumorais periféricas circulantes de sangue e amostras de plasma de 12 pacientes com NSCLC avançado e mostrou taxas de mutação EGFR de 92% e 33% respectivamente, sugerindo que as células tumorais circulantes podem ser uma melhor amostra de substituição de tecido. Os resultados de um grupo de estudos de Espanha no Congresso Mundial do Cancro do Pulmão deste ano mostraram uma menor concordância de 66% para as mutações EGFR no sangue e tecido periférico do que as que relatámos, mas as mutações EGFR no sangue foram significativamente associadas ao tempo de progressão da doença (TTP) com a terapia TKI. Não é claro se o teste de sangue periférico pode ou não ser uma alternativa às amostras de tecido, e existem os seguintes problemas com a sua detecção: (1) a concordância com a mutação EGFR de tecido (incluindo mutação, amplificação, expressão, etc.) a detecção foi relatada como variável, variando entre 60% e 90%, e ainda tem de ser confirmada em estudos multicêntricos, de grande amostra, prospectivos; (2) a sensibilidade e especificidade de múltiplos métodos de detecção de mutação EGFR são muito diferentes, fazendo (2) a sensibilidade e especificidade dos vários métodos de detecção de variantes EGFR variam muito, tornando diferentes as conclusões dos diferentes grupos de estudos, comprometendo assim a sua credibilidade, pelo que a optimização e padronização dos métodos de detecção de variantes EGFR no sangue periférico é urgente; (3) se a libertação de células tumorais ou de ADN livre no sangue pode representar o comportamento biológico do tumor no foco primário e ser monitorizado em tempo real está ainda por estudar em profundidade. Em conclusão, não há dúvida que a porta para o tratamento individualizado do cancro do pulmão se abriu, e à medida que aprendemos mais sobre nós próprios, o tratamento individualizado do cancro do pulmão, e de facto de todos os cancros, está a aproximar-se cada vez mais de nós. Com base nas provas fornecidas pela medicina baseada em provas, o tratamento individualizado baseado em descobertas proteómicas e genómicas trará uma revolução ainda mais profunda no tratamento do cancro. O futuro é brilhante, mas o caminho é sinuoso. O nosso entendimento actual da terapia individualizada pode ser apenas a ponta do iceberg, e ainda é necessário que os médicos continuem a explorar e a descobrir, para que possamos ultrapassar as dificuldades actuais e avançar para um futuro melhor de terapia individualizada.