Houve aproximadamente 1,2 milhões de novos casos de cancro colorrectal em todo o mundo em 2008, representando aproximadamente 10% de todos os novos cancros, e as suas mortes associadas excederam 600.000 [1]. O cancro colorrectal é comum em países e regiões economicamente desenvolvidos, como a América do Norte, Europa Ocidental e Austrália, com uma taxa de incidência bruta de 40/100.000-66/100.000, representando mais de dois terços de todos os novos casos. A incidência do cancro colorrectal em países em desenvolvimento como a China, onde a economia está a emergir rapidamente, está também a aumentar rapidamente de ano para ano.
Embora o peso do cancro colorrectal na saúde das pessoas e na sociedade continue a ser pesado, foram feitos progressos significativos no seu tratamento nas últimas duas décadas, com taxas de sobrevivência de cinco anos a aumentar de 50% no passado para 63%, e a qualidade de vida dos pacientes a melhorar drasticamente. Muito deste sucesso pode ser atribuído aos avanços alcançados no tratamento do cancro colorrectal e ao uso racional e normalizado de drogas.
Desde os anos 50, o fluorouracil (5-FU) tem sido amplamente utilizado como o agente quimioterápico básico no tratamento do cancro colorrectal, e em meados dos anos 90 foram desenvolvidos e comercializados novos agentes quimioterápicos altamente eficazes, tais como oxaliplatina, irinotecano, capecitabina e os fármacos de alvo molecular cetuximab e bevacizumab, levando a progressos significativos no tratamento medicamentoso do cancro colorrectal. Neste artigo, iremos rever os seis medicamentos utilizados para o cancro colorrectal. Neste artigo, o mecanismo de acção, regimes de tratamento, doseamento e estudos clínicos dos seis medicamentos utilizados no tratamento do cancro colorrectal, nomeadamente fluorouracil, capecitabina, oxaliplatina, irinotecan, cetuximab e bevacizumab, serão delineados e resumidos para fornecer orientação e referência para a normalização do uso de medicamentos no cancro colorrectal.
1.1
5-FU é um derivado do uracil com hidrogénio substituído pelo flúor na posição 5, que é convertido em deoxyfluorouracil monofosfato (FdUMP) no momento da entrada nas células. síntese, actuando como um inibidor do crescimento das células tumorais.
Numa análise retrospectiva de 25 estudos randomizados controlados de quase 1000 doentes com cancro colorrectal, Buyse et al. encontraram uma ligeira vantagem de sobrevivência da quimioterapia adjuvante com 5-FU sobre a cirurgia isolada[2]. 1200 doentes com cancro do cólon de fase II ou III foram inscritos no estudo randomizado controlado INT0035 e randomizados para o grupo cirúrgico isolado, o grupo levamisole (LEV) e o grupo 5-FU/ Grupo LEV. Os resultados mostraram que o 5-FU/LEV reduziu o risco de recidiva em 40% (P0,0001) e o risco de morte em 33% (P = 0,0007) em comparação apenas com a cirurgia [3]. Por esta razão, o 5-FU/LEV foi em tempos o regime padrão de quimioterapia adjuvante para o cancro do cólon, e no estudo NSABP C-04, que analisou pacientes com cancro do cólon tratados com 5-FU combinado com ácido folínico de cálcio (LV) e quimioterapia adjuvante 5-FU/LEV durante 1 ano, o grupo 5-FU/LV teve um DFS 5 anos melhor do que o grupo 5-FU/LEV (65% vs 60%, P = 0,04) [4]. Com base nos resultados deste estudo, o regime 5-FU/LV substituiu o regime 5-FU/LEV como regime padrão de quimioterapia adjuvante. Além disso, o estudo INT0089 mostrou que o 5-FU em combinação com doses elevadas de LV não apresentava uma vantagem sobre as doses baixas de LV e 9-12 meses durante 6-8 meses de quimioterapia adjuvante [5]. As directrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para a prática clínica do cancro do cólon recomendam 6 meses de 5-FU/LV como regime padrão de quimioterapia adjuvante para o cancro do cólon de baixo risco na fase II.
O 5-FU é utilizado há mais de 40 anos no tratamento do cancro colorrectal avançado. O seu regime de agente único tem uma eficácia limitada, com uma taxa de eficácia de 10-15%. Uma meta-análise de 3300 pacientes de 18 ensaios clínicos mostrou que 5-FU em combinação com o VE aumentou a eficácia de 11% para 21% (p0,0001) [6]. Além disso, vários estudos têm investigado os efeitos de diferentes métodos de administração e doses de 5-FU sobre a eficácia e toxicidade. Uma meta-análise mostrou que o 5-FU intravenoso foi significativamente mais eficaz do que o impulso intravenoso (22% vs. 14%, P0,0002) e teve uma menor incidência de efeitos secundários gastro-intestinais [7-8]. Portanto, a NCCN recomenda o 5-FU em combinação com o gotejamento intravenoso contínuo do LV como método padrão de administração do 5-FU. Algumas das doses e métodos comummente utilizados de administração 5-FU estão listados no Quadro 1.
1.2, Capecitabina
A capecitabina é um medicamento de fluorouracil administrado oralmente que é convertido em 5-FU pela timidina fosforilase (TP), que é mais activa no tecido tumoral do que no tecido normal, para conseguir uma activação intra-tumoral selectiva, maximizando assim a morte tumoral e minimizando os danos nas células humanas normais. O padrão de dosagem simultâneo de 2 vezes/dia imita a infusão contínua de 5-FU para fornecer níveis estáveis de sangue no local de acção da droga.
O estudo X-ACT incluiu 1.987 doentes com cancro do cólon em fase pós-operatória III aleatorizados para os grupos capecitabina e 5-FU/LV e mostrou que a sobrevivência sem doenças (DFS) no grupo capecitabina era pelo menos comparável à do grupo 5-FU/LV e tinha efeitos secundários tóxicos mais baixos (p0,001) [12]. O NCCN recomenda capecitabina 1250 mg/m2 oralmente duas vezes por dia nos dias 1-14, repetida a cada 2 semanas durante 24 semanas como regime adjuvante para o cancro do cólon pós-operatório.
Numa análise abrangente de dois estudos clínicos fase III comparando apenas a capecitabina com um regime de empurrão intravenoso de 5-FU/LV para cancro colorrectal avançado, Van Cutsem et al. descobriram que a capecitabina por si só era mais eficaz (25,7% vs 16,7%, P0.0002), sem diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos em termos de tempo para a progressão da doença e sobrevivência global [13]. A dose de capecitabina sozinha em cancro colorrectal avançado ou metastático foi de 2000-2500 mg/m2/dia em 2 doses orais nos dias 1-14, seguida de uma pausa de 7 dias e repetida de 3 em 3 semanas.
1.3 Oxaliplatina
A oxaliplatina é uma nova droga quimioterápica de terceira geração à base de platina, que, tal como outras drogas à base de platina, actua no ADN como o local de acção, com átomos de platina a formarem ligações cruzadas intra e interstrandiais com fios de ADN, bloqueando a replicação e transcrição do ADN. A oxaliplatina liga-se mais rapidamente ao ADN e tem também um efeito sobre o ARN. Os testes in vivo e in vitro não demonstraram resistência cruzada com cisplatina e carboplatina, e a sua suave mielossupressão facilita a sua utilização em combinação com outros medicamentos antitumoral.
O estudo internacional multicêntrico MOSAIC na Europa demonstrou pela primeira vez a superioridade da oxaliplatina em combinação com a quimioterapia 5-FU, ou seja, 6 meses de quimioterapia adjuvante com o regime FOLFOX, sobre o regime 5-FU/LV. Um total de 2246 pacientes com cancro do cólon de fase II ou III foram inscritos no estudo. O estudo NSABP-C07 confirmou ainda mais o papel da oxaliplatina na terapia adjuvante. 2047 pacientes com cancro do cólon de fase II e III foram randomizados para quimioterapia adjuvante com FOLX ou 5-FU/LV após cirurgia. foram 73,2% e 67,0%, respectivamente (P0,004) [15]. A NCCN recomenda actualmente os regimes FOLFOX ou FLOX de oxaliplatina em combinação com 5-FU/LV para o tratamento adjuvante do cancro colorrectal de fase II ou III após cirurgia radical, excepto para a fase IIA (sem factores de alto risco).
O estudo da fase III aleatorizado N9741 comparou FOLFOX4, irinotecan combinado com o empurrão intravenoso 5-FU/LV (IFL) e oxaliplatina combinado com irinotecan (IROX) no tratamento de primeira linha do cancro colorrectal metastático avançado. O NCCN recomenda FOLFOX como o regime padrão de quimioterapia de primeira linha para o cancro colorrectal avançado ou metastático. O estudo NO16966A fase III comparou a eficácia do regime CapeOX de oxaliplatina combinado com capecitabina com o regime FOLFOX em 2034 doentes com cancro colorrectal metastático e constatou que os dois grupos tinham uma mediana semelhante O PFS foi semelhante em ambos os grupos (8,0 meses vs. 8,5 meses), sugerindo que o regime CapeOX não é inferior ao regime FOLFOX no tratamento de primeira linha do cancro colorrectal avançado [17].
1.4, Irinotecan
Irinotecan é um derivado semi-sintético de uma camptotecina natural que exerce efeitos citotóxicos através da inibição das topoisomerases. Actua selectivamente na topoisomerase I, que tem uma função muito importante na interferência com a conformação espacial do ADN, replicação, recombinação, transcrição e mitose, causando quebras de ADN de uma e duas cordas e assim induzindo apoptose nas células cancerosas.
O estudo CALGB 89803 comparou a eficácia do irinotecan combinado com o regime de empurrão intravenoso 5-FU/LV (IFL) e 5-FU/LV apenas no tratamento do cancro do cólon de fase III. Os resultados não mostraram qualquer melhoria em OS (P = 0,74) ou DFS (P = 0,84) no grupo IFL e um maior risco de neutropenia, neutropenia febril e morte no grupo IFL [18]. Além disso, o estudo PETACC-3 e o estudo FFCD9802 descobriram que o irinotecan combinado com um regime intravenoso de 5-FU/LV (FOLFIRI) não era superior ao regime de 5-FU/LV para quimioterapia adjuvante no cancro do cólon [19-20]. Portanto, os regimes contendo irinotecan não são adequados para quimioterapia adjuvante no cancro colorrectal.
As provas da eficácia do regime FOLFIRI no tratamento de primeira linha do cancro colorrectal avançado em relação ao FOLFOX provêm do estudo de crossover GERCOR. Neste estudo, os pacientes começaram o tratamento com o regime FOLFIRI ou FOLFOX e mudaram para o outro regime quando a sua doença progrediu. Os resultados mostraram taxas de remissão semelhantes (56% vs 54%) e tempo de sobrevivência sem progressão (PFS) (8,5 meses vs 8,0 meses, p = 0,26) para ambos os regimes como tratamento de primeira linha [21]. Esta conclusão é ainda apoiada pelo estudo clínico fase III de Colucci et al, que comparou a eficácia e toxicidade dos regimes FOLFOX e FOLFIRI no tratamento do cancro colorrectal metastástico primário. Não houve diferenças significativas entre os dois grupos em termos de taxas de remissão, PFS e OS [22]. Com base nas provas acima referidas, a NCCN recomenda o regime FOLFIRI (irinotecan 180 mg/m2 gotejamento IV, dia 1; LV 400 mg/m2 gotejamento IV durante 2 horas, dia 1, seguido de 5-FU 400 mg/m2 gotejamento IV, depois 5-FU 1200 mg/m2/dia x 2 dias gotejamento IV contínuo durante 46-48 horas; repetido de 2 em 2 semanas) para quimioterapia paliativa em cancro colorrectal avançado ou metastático.
1,5 , Cetuximab
O Cetuximab é um anticorpo monoclonal de rato humano IgG1 chimérico monoclonal que visa o EGFR humano. Inibe competitivamente a ligação do EGFR ao seu ligante, inibe a progressão do ciclo celular e induz a apoptose ao inibir a activação da tirosina kinases associada ao receptor, reduz a produção de metaloproteinases matriciais e o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), e reduz a angiogénese tumoral, a migração celular e a invasão. Em segundo lugar, o cetuximab também tem um efeito indirecto anti-tumor, estimulando a morte celular mediada por complementos e efeitos anti-celulares dependentes do corpo. Tumores com mutações no códão 12 ou 13 do gene KRAS têm sido amplamente reportados como sendo insensíveis ao tratamento com o inibidor EGFR cetuximab [23, 24]. Portanto, o cetuximab não deve ser utilizado em doentes com códão 12 ou 13 mutações conhecidas no gene KRAS, quer isoladamente quer em combinação com outros agentes antitumorais.
O ensaio CRYSTAL demonstrou o papel do cetuximab como tratamento de primeira linha para o cancro colorrectal metastásico. Os pacientes foram aleatorizados para receber FOLFIRI com ou sem cetuximab. Os resultados mostraram que a adição de cetuximab levou a uma melhoria significativa da PFS em doentes com KRAS do tipo selvagem (9,9 meses vs 8,7 meses, p = 0,02) [25]. Uma análise retrospectiva dos dados do ensaio OPUS fase II aleatorizado revelou que para doentes com KRAS de tipo selvagem, o cetuximab em combinação com FOLFOX resultou numa taxa de remissão objectiva significativamente mais elevada (57% vs 34%, P = 0,0027) e PFS (8,3 meses vs 7,2 meses, P = 0,0064) em comparação apenas com FOLFOX [26]. Notavelmente, os resultados de ensaios clínicos recentes não demonstraram nenhum benefício adicional do cetuximab em combinação com quimioterapia contendo oxaliplatina no tratamento de primeira linha do cancro colorrectal tipo metastático do tipo KRAS, e o estudo de fase III NORDIC-VII não mostrou nenhum benefício em PFS ou OS da adição do cetuximab ao regime FLOX [27]. Além disso, o estudo COIN também descobriu que a combinação de cetuximab com FOLFOX ou CapeOX no tratamento de primeira linha do cancro colorrectal metastático tipo KRAS não prolongou o SO do paciente (17,0 meses vs 17,9 meses,P = 0,67) ou PFS (8,6 meses vs 8,6 meses, P = 0,60) em comparação apenas com a quimioterapia [28]. As actuais directrizes NCCN recomendam FOLFIRI em combinação com cetuximab (400 mg/m2 pela primeira vez e 500 mg/m2 depois, repetido de 2 em 2 semanas) para o tratamento de primeira linha do cancro colorrectal avançado ou metastático.
1.6 , Bevacizumab
Bevacizumab é um anticorpo monoclonal humano recombinante IgG1 de 149-kD dirigido contra o VEGF-A. Pode ligar selectivamente VEGF no sangue circulante, evitar a ligação de VEGF aos receptores nas membranas celulares, inibir a microangiogénese, limitar o fornecimento de sangue às células tumorais, reduzir a pressão intersticial dos tecidos, aumentar a permeabilidade vascular, acelerar o transporte de medicamentos quimioterápicos e promover a apoptose das células endoteliais tumorais.
O estudo AVF2107 é um estudo clínico de fase III que compara o regime IFL sozinho com IFL mais bevacizumab no tratamento de primeira linha do cancro colorrectal metastásico. Os resultados mostraram que o IFL combinado com bevacizumab foi significativamente mais eficaz (44,8% vs 34,8%, P = 0,004), PFS (10,6 meses vs 6,2 meses, P0,001) e OS (20,3 meses vs 15,6 meses, P0,001) do que apenas o regime IFL [29]. Com base nos resultados deste estudo, bevacizumab foi aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) em 2004 para o tratamento de primeira linha do cancro colorrectal metastático e pela European Medicines Agency (EMA) em 2005 para o tratamento de primeira linha do cancro colorrectal metastático com bevacizumab em combinação com o irinotecan. Actualmente, o NCCN recomenda bevacizumab em combinação com os regimes FOLFOX, FOFIRI ou CapeOX para o cancro colorrectal avançado ou metastático a 5mg/kg repetido de 2 em 2 semanas.
Em resumo, a actual terapia medicamentosa para o cancro colorrectal baseia-se principalmente nas seis categorias de medicamentos acima referidas. A utilização normalizada e racional destes medicamentos não só reduziu a taxa de recorrência pós-operatória de pacientes com cancro colorrectal de fase II e III, como também prolongou consideravelmente o tempo de progressão da doença e de sobrevivência dos pacientes com doença avançada e melhorou a sua qualidade de vida. A racionalização do uso de medicamentos através da normalização baseada em dados de estudos clínicos é fundamental para o tratamento do cancro colorrectal, e os futuros estudos de tratamento continuarão a concentrar-se na optimização dos regimes de quimioterapia para melhorar a eficácia e reduzir as toxicidades, bem como na individualização do tratamento para diferentes pacientes. Estudos clínicos controlados e aleatorizados de medicamentos bem concebidos são um ponto de referência importante para o uso de medicamentos padronizados no cancro colorrectal.