1. introdução
O processo de coagulação do sangue está relacionado com o sistema de coagulação, o sistema fibrinolítico e a agregação plaquetária. Os anticoagulantes produzem efeitos anticoagulantes ao interferirem com certas partes do sistema de coagulação. A escolha dos anticoagulantes durante a gravidez pode basear-se nas 5 categorias de classificação de risco de fármacos para a gravidez (A, B, C, D, X) emitidas pela FDA da US Food and Drug Administration, por ordem crescente de risco, conforme detalhado na Palestra 3, e o fármaco com o menor efeito sobre o feto.
2. indicações para o uso de anticoagulação na gravidez
As indicações para o uso da anticoagulação na gravidez podem ser brevemente divididas em duas categorias: factores não-obstétricos e factores obstétricos.
2.1 Indicações para factores não-obstétricos
Estes incluem.
(1) Os que têm uma história de tromboembolismo;
(2) Reparação ou substituição pós-operatória da doença da válvula cardíaca;
(3) Lesões da válvula mitral com fibrilação atrial;
(4) Deficiência de antitrombina hereditária III;
(5) Deficiência de proteína C hereditária.
A terapia anticoagulante é necessária durante a gravidez, especialmente no segundo trimestre, se a doença esteve presente pouco antes da gravidez. A meio ou fim da gravidez, as mulheres grávidas encontram-se num estado hipercoagulável, e as pacientes com doenças cardíacas combinadas têm mais probabilidades de descansar numa posição de repouso, o que promove a formação de coágulos de sangue. A anticoagulação é portanto mais importante em doentes com doenças cardíacas durante a gravidez, especialmente se for complicada pela fibrilação atrial.
2.2 Indicações para factores obstétricos
O DIC é induzido principalmente por factores obstétricos tais como síndrome de natimorto, síndrome de hipertensão gestacional grave, abrupção precoce da placenta, embolia com líquido amniótico, ou septicemia abortiva infectada, choque hemorrágico pré-natal ou pós-natal.
3. aplicação de anticoagulantes
3.1 Heparina
FDA classificada como Classe C. A heparina é um sulfato mucopolissacárido com um peso molecular de cerca de 20.000. A heparina é sintetizada em mastócitos e é particularmente abundante nos pulmões. As doses de heparina são na sua maioria expressas em unidades de U. A Farmacopeia dos Estados Unidos especifica que a quantidade mínima efectiva de heparina seca extraída do tecido pulmonar é de 120u/mg. 1mg de heparina seca produzida na China é equivalente a uma potência de 125u. A heparina produz um efeito anticoagulante em minutos após a injecção intravenosa, com uma meia-vida de 1 hora e 2 horas.
O efeito anticoagulante da heparina é principalmente fortalecer e activar a antitrombina de plasma III (ATIII), que é um componente normal do plasma do corpo, pode ligar-se ao centro de activação dos factores de coagulação II, Ⅸ, Ⅺ, Ⅻ, etc., para inactivar estes factores de coagulação.
A heparina tem um grande peso molecular e geralmente não passa através da placenta, pelo que não tem efeitos adversos sobre o feto. Não tem havido relatos de malformações fetais em resultado da administração de heparina. Contudo, tem sido sugerido que a heparina pode indirectamente causar deficiência de cálcio no embrião e no feto devido ao seu efeito quelante do cálcio. A osteoporose também tem sido relatada em mulheres grávidas com uso prolongado de heparina, mas isto ocorre normalmente em pacientes com doses de heparina superiores a 20.000 u/d e um curso superior a 4 meses, pelo que se deve ter cuidado com a suplementação de cálcio e vitamina D em mulheres grávidas com uso prolongado de heparina.
Embora a toxicidade da heparina seja baixa, a dosagem pode ser difícil de controlar e a sobredosagem pode causar hemorragias espontâneas, incluindo mucosas, feridas, hemorragias articulares e cerebrais, pelo que deve ser monitorizada e regulada regularmente. As complicações associadas à aplicação de heparina a longo prazo são: (1) abcessos assépticos; (2) hemorragias das articulações e órgãos; (3) trombocitopenia; e (4) osteoporose e queda de cabelo. A heparina deve ser utilizada com especial cuidado quando: (1) DIC devido à abrupção da placenta; (2) hiperemese grave com pressão arterial média superior a 18,7 kpa ()140 mmHg; (3) DIC tardia; (4) mulheres grávidas prestes a dar à luz; (5) incisões cirúrgicas ou feridas que ainda não cicatrizaram; (6) pessoas com hemorragia grave pré-existente (incluindo hemoptise pulmonar, hemorragia ulcerativa, hemorragia cerebral, etc.); (7) disfunção hematopoiética da medula óssea pré-existente; (8) (8) Má produção de plaquetas.
A overdose de heparina pode ser combatida com fisetina. A proteína de peixe contém um grande número de resíduos de arginina, que se ligam à heparina através de ligações iónicas e a tornam inactiva. Para cada 1mg de fisetina, 1mg de heparina pode ser neutralizado. Devido ao rápido metabolismo da heparina, a dosagem deve ser reduzida para metade se a fisetina for necessária meia hora após a administração. A heparina não é excretada no leite materno e não tem qualquer efeito sobre a criança amamentada.
3.2 Baixa heparina molecular
A heparina molecular baixa é produzida a partir de heparina não polimerizada por análise, modificação química ou degradação enzimática, com um peso molecular médio de 4000-5000, incluindo: enoxaparina sódica FDA classificada como Classe B, dalteparina sódica (heparina sódica dipeptídica, farnesamina, FDA classificada como Classe B), ticlopidina (evitação de coagulação rápida, FDA classificada como Classe B). A heparina de alta molécula tem forte actividade antitrombina e elevada força de ligação com plaquetas, pelo que tem um efeito anticoagulante significativo, enquanto que a heparina de baixa molécula tem forte actividade anti-factor Xa e elevada força de ligação com células endoteliais, pelo que tem um óbvio efeito antitrombótico.
Embora a enoxaparina de sódio seja uma heparina molecular baixa, o seu peso molecular real ainda é grande, com uma média de 4500, pelo que é difícil passar através da placenta, e a maioria da literatura relata que este produto não tem qualquer efeito teratogénico sobre o feto. Há 61 casos de mulheres com várias doenças tromboembólicas, nas suas 69 gravidezes, todas elas aplicaram enoxaparina de sódio nos primeiros 3 meses de gravidez, os seus fetos não sofreram malformações. Não se sabe se a aplicação a longo prazo de baixa heparina molecular causa osteoporose, e tem sido relatado na literatura que a primeira é menos susceptível de causar osteoporose quando comparada com a aplicação de heparina não isolada. Não se sabe se a heparina molecular baixa é incorporada no leite materno, mas devido ao grande peso molecular deste produto, é geralmente raramente incorporada no leite materno, e não tem qualquer efeito activo no tracto gastrointestinal, pelo que não causa efeitos adversos sobre o peito.
3.3 Coumarins
Esta classe de drogas é representada pela bis-cumarina, que produz efeitos anticoagulantes in vivo lentos e duradouros após a administração oral e é ineficaz in vitro. Drogas semelhantes incluem a bis-cumarina etílica (nova bis-cumarina), a warfarina e a cumarina vinblastina (nova anticoagulação). Têm estruturas básicas semelhantes e os mesmos princípios anticoagulantes, e são todos classificados como Classe X pela FDA. Como a sua estrutura química é muito semelhante à da vitamina K, podem impedir a utilização da vitamina K através de antagonismo competitivo com ela, bloqueando assim a síntese de protrombina e factores de coagulação III, IX, no fígado.
Os cumarins podem atravessar a placenta e a sua utilização durante a gravidez pode causar malformações fetais e hemorragia. A utilização de cumarinas no início da gravidez, especialmente às 6 e 12 semanas de gestação, pode levar ao desenvolvimento da síndrome da varfarina fetal (FWS), que se caracteriza por hipoplasia nasal e epífises perfuradas, para além de defeitos do sistema nervoso central e do olho. Foi recolhida literatura para resumir 263 casos de mulheres grávidas que utilizaram cumarins no início da gravidez, parto de 167 bebés normais, 41 casos de aborto espontâneo, 17 casos de natimorto ou morte neonatal, 27 casos de FES, e 11 casos de sistema nervoso central ou outras malformações. A incidência de abortos e anomalias fetais atingiu os 37%.
Das 208 mulheres grávidas que foram expostas ao medicamento a meio da gravidez, 175 deram à luz bebés normais (87%). Os cumarinos são raramente introduzidos no leite materno e não têm efeito sobre a criança amamentada, e a Academia Americana de Pediatria considera que a lactação pode continuar para as mulheres que tomam cumarinos.
3.4 Derivados de Indandiona
As indandionas são anticoagulantes orais de acção prolongada que actuam de forma semelhante aos cumarins, tais como anisodona e benzindandiona, que são classificados como de classe X pela FDA. A benzindanediona pode ter graves efeitos secundários tóxicos (por exemplo, deficiência de granulócitos, icterícia, nefropatia) e, em alguns casos, pode mesmo causar a morte, pelo que é raramente utilizada hoje em dia. Por conseguinte, só deve ser usado em pessoas que sejam intolerantes às drogas à base de cumarina.
Estes fármacos podem passar pela placenta e são susceptíveis de ter efeitos adversos no feto, havendo falta de informação sobre a segurança fetal, pelo que estão contra-indicados durante a gravidez. A Academia Americana de Pediatria considera que o aleitamento materno deve ser contra-indicado nas mães lactantes devido à capacidade destes medicamentos de passar para o seio e causar hematomas escrotais generalizados em bebés do sexo masculino.
A heparina é segura tanto para a mãe como para o bebé e deve ser a primeira escolha. No entanto, a heparina não é eficaz quando tomada oralmente, por isso, nos casos em que a anticoagulação profiláctica a longo prazo é necessária durante a gravidez, a heparina pode ser utilizada no início da gravidez e perto do termo completo da gravidez, e os anticoagulantes à base de cumarina podem ser administrados entre 14 e 36 semanas de gravidez, e a família deve ser informada dos possíveis efeitos adversos e teratogénicos sobre o feto.
3.5 Aspirina
Também conhecido como ácido acetilsalicílico, classificado como classe C pela FDA. A aspirina é utilizada em obstetrícia não só para a prevenção da doença tromboembólica mas também para a prevenção da hiperemese e para o tratamento da síndrome antifosfolipídica. É um medicamento anti-inflamatório não esteróide e tem um efeito inibidor sobre a prostaglandina sintetase em plaquetas. É completa e rapidamente absorvido oralmente. O início da acção é rápido após a administração, com picos de concentrações de plasma que atingem 2 horas.
A aspirina inibe a agregação plaquetária principalmente através de dois processos: primeiro, reduz a síntese e libertação de tromboxano A2, que é a principal substância que induz a agregação plaquetária; segundo, acetila glicoproteínas de membrana plaquetária e inibe a função plaquetária.
A prevenção da trombose durante a gravidez requer apenas 25-100mg de aspirina oral diariamente. Alguns estudos recentes relataram que pequenas doses de aspirina (50-80mg/d) são eficazes na prevenção do início da hiperemese e na prevenção do retardamento do crescimento intra-uterino no feto. O efeito terapêutico da aspirina de baixa dose no aborto e natimorto intra-uterino causado pela síndrome antifosfolipídica tem sido relatado na literatura.
A aspirina atravessa a placenta e a concentração da droga no sangue fetal pode exceder a do sangue materno quando a aspirina é utilizada por mulheres grávidas. Se a aspirina é teratogénica para o feto tem sido debatida. Acredita-se agora que não é teratogénico para o feto se aplicado em pequenas doses. De acordo com o US National Perinatal Collaborative Program, um inquérito a 14.864 mulheres grávidas que utilizaram aspirina no início da gravidez e a 32.164 mulheres grávidas que utilizaram aspirina durante todas as fases da gravidez não revelou quaisquer efeitos teratogénicos sobre o feto.
Contudo, a longo prazo, a utilização em doses elevadas deste produto pode causar disfunção de coagulação na mãe e no bebé, aumentar a morbilidade e mortalidade do bebé perinatal, e até levar à malformação fetal. O uso de aspirina, especialmente antes e depois do parto, pode levar a hemorragia intracraniana no recém-nascido e deve ser utilizado com precaução clínica.
A aspirina pode ser introduzida no leite materno em pequenas quantidades e a Academia Americana de Pediatria considera que a amamentação pode ser continuada nas mulheres amamentadoras, mas deve-se ter cautela quanto a possíveis efeitos adversos no lactente.
3.6 Dipiridamole
Também conhecido como pansentino e dipiridamole, classificado como Classe B pela FDA. Para além de inibir a agregação plaquetária, o dissulfiram tem um efeito vasodilatador e é utilizado clinicamente em doentes com angina de peito. Pode ser utilizado para prevenir tromboses em mulheres grávidas submetidas a valvuloplastia cardíaca ou válvulas protéticas. A incidência de hiperemese, morbilidade e mortalidade fetal e neonatal são inferiores às da aspirina. Até à data, não houve relatos de malformações fetais devido à utilização deste produto. O dipiridamole é raramente introduzido no leite materno e as mães lactantes podem continuar a amamentar com este produto.
3.7 Indometacina
Também conhecida como dor anti-inflamatória, classificada como Classe B pela FDA. Apesar da sua inibição da agregação plaquetária, a indometacina é menos frequentemente utilizada clinicamente para prevenir doenças tromboembólicas e é principalmente utilizada na prática obstétrica para o tratamento do parto prematuro e do excesso de líquido amniótico.
Tem sido relatado na literatura que a aplicação prolongada e em doses elevadas deste produto, ou a sua utilização após 34 semanas de gestação e após o feto exceder 2000 g, pode levar ao encerramento prematuro do canal arterial fetal, à hipertensão pulmonar primária no recém-nascido, e ao comprometimento da função renal fetal.
Portanto, por razões de segurança, a utilização a curto prazo deste produto só é actualmente considerada antes das 32 semanas de gestação e quando outros medicamentos estão contra-indicados. Em estudos com animais, foram observadas costelas fundidas, anomalias vertebrais e outras deformidades ósseas em ratos grávidos, mas não foram relatados efeitos semelhantes em seres humanos. A Indometacina pode ser introduzida no leite materno e tem havido relatos de convulsões em mães lactantes que continuaram a amamentar depois de tomarem grandes doses (200mg/d) deste produto. A Academia Americana de Pediatria considera que as mulheres amamentadoras podem continuar a amamentar quando administradas doses regulares deste produto, mas devem estar conscientes dos possíveis efeitos adversos sobre o bebé.
3.8 Streptokinase
FDA classificada como Classe C. O peso molecular deste produto é de 47.000, pelo que é extremamente improvável que passe pela placenta e não terá um efeito fibrinolítico sobre o feto.
Teoricamente, a aplicação de terapia trombolítica antes das 12 semanas de gestação poderia interferir com a implantação da placenta, mas isto não foi confirmado na prática clínica. Na literatura, 166 casos de mulheres grávidas com várias doenças tromboembólicas que foram tratadas com estreptoquinase entre as 9 e 38 semanas de gestação não foram considerados como tendo efeitos teratogénicos sobre o feto, nem causaram abrupção placentária ou hemorragia antepartum. Por conseguinte, é seguro utilizá-lo em mulheres grávidas quando a terapia trombolítica é indicada.
Devido ao elevado peso molecular da estreptoquinase, a possibilidade da sua introdução no leite materno é muito pequena.
3.9 Uroquinase
A FDA classificada como Classe B. O peso molecular deste produto excede 30.000 e por isso raramente passa através da placenta. Houve vários relatos de casos de mulheres grávidas com embolia pulmonar que foram tratadas com uroquinase e deram à luz bebés saudáveis a longo prazo. Até à data, foram notificados menos de 200 casos de terapia trombolítica na gravidez, sendo a estreptoquinase utilizada na maioria destes casos, e os dados actuais sugerem que o risco para o feto é improvável. Não se sabe se a uroquinase é introduzida no leite materno, mas o grande peso molecular deste produto torna muito improvável a sua introdução no leite materno, e estima-se que o efeito sobre o feto de mães lactantes seja improvável. Embora o efeito dos agentes trombolíticos no feto seja improvável, a utilização deste produto antes ou dentro de uma semana após o parto pode causar hemorragia uterina grave e há um risco de abrupção da placenta quando utilizado antes das 18 semanas de gestação.