As arritmias ventriculares hereditárias podem ser divididas em dois grupos principais: doença electrocardiográfica primária e cardiomiopatia arritmogénica. As perturbações electrocardiográficas primárias são um grupo de perturbações caracterizadas por perturbações electrocardiográficas na ausência de doença cardíaca orgânica e incluem síndrome do QT longo (SQTL), síndrome de Brugada, fibrilação ventricular idiopática (FIV), taquicardia ventricular polimórfica mediada por catecolaminas (CPVT), fibrilação ventricular isolada e possivelmente Também inclui bloqueio cardíaco hereditário, síndrome de morte súbita nocturna imprevisível, síndrome de morte súbita infantil, síndrome de QT curto, etc.
As cardiomiopatias arritmogénicas são cardiomiopatias com taquicardia ventricular e incluem a cardiomiopatia arritmogénica do ventrículo direito (ARVC), cardiomiopatia dilatada (DCM) e cardiomiopatia hipertrófica (HCM). Na última década mais ou menos, a combinação da genética molecular, técnicas genéticas e cardiologia levou à elucidação da patogénese molecular destas doenças. Sabe-se agora que a maioria das doenças cardíacas primárias são causadas por mutações nos genes que codificam as subunidades dos principais canais iónicos e são, portanto, comummente referidas como “canalizadores”. Em contraste, os genes causadores encontrados nas cardiomiopatias arritmogénicas afectam principalmente as membranas miofibrilares e as proteínas citoesqueléticas, e a progressão das principais canalizações de iões cardíacos é delineada abaixo.
I. Sindromes de QT Longo
As síndromes de LQT são um grupo de síndromes com um intervalo QT prolongado no electrocardiograma, ondas T anormais e uma predisposição para arritmias ventriculares, particularmente taquicardia ventricular basculante (TdP), manifestando-se como síncope e morte súbita. Existem dois tipos, adquiridos e hereditários, dependendo da causa. A SQTL adquirida está geralmente associada à isquemia localizada do miocárdio, bradicardia, anomalias electrolíticas e ao uso de certos fármacos. Existem duas formas de LQTS hereditária, a síndrome de Romano-Ward (RWS) e a síndrome de JervellLange-Nielsell (JLN), em que os doentes com síndrome de RWS têm apenas um intervalo QT prolongado no ECG e ocasionalmente anomalias não cardíacas. A síndrome JLN é relativamente incomum e é autossómica recessiva. A síndrome de JLN tem um intervalo OT mais longo do que a síndrome de RWS e um risco mais elevado de eventos malignos, tais como síncope e morte súbita. Foram encontrados sete genes associados a LOTS, são KCNQl (LQTI), KCNH2 (LQT2), SCNSA (LQT3 (LQT4),KCNEI (LQT5), KCNE2 (LQT6),KCNJ2 (LQT7) (Tabela 1). O genótipo predominante é o LQT3, mas o Dr. Zhang Li dos Estados Unidos concluiu recentemente que o LQT4 e o LQT7 não deveriam realmente ser incluídos no LQTS porque estes dois tipos são caracterizados por anomalias da onda u em vez de anomalias da onda T.
II. síndrome de Brugada.
1. BRS tem as seguintes características:
①Specific Elevação do segmento ST nos cabos torácicos anteriores (V1-V3) com ou sem RBBBB;
(ii) estrutura cardíaca normal;
(iii) uma tendência para episódios recorrentes de taquiarritmias ventriculares fatais. No ECG de um paciente com BRS, a onda do complexo QRS termina numa inclinação positiva (ou onda J proeminente), seguida de uma elevação oblíqua para baixo do segmento ST, com um intervalo OT normal ou mesmo encurtado e ondas T invertidas. v” as mudanças de chumbo são proeminentes, isto é, o grau de elevação do segmento ST nas derivações adjacentes diminui gradualmente e pode ser associado a vários graus de RBBBB em v, derivações. a porção terminal da onda do complexo QRS é ~um tipo r A parte elevada ou negativamente enviesada da onda termina numa onda J seguida de uma elevação oblíqua para baixo do segmento ST, com alterações semelhantes nos cabos adjacentes, mas a elevação do segmento sT é normalmente menos pronunciada do que na v, cabos. A elevação do segmento ST no fio torácico direito sem depressão do segmento ST no fio correspondente é a característica mais distintiva de BRS.
Foi estabelecido que existem três tipos de alterações de ECG no BRS, tipo 1, caracterizado por uma proeminente elevação do segmento ST “tipo cúpula”, manifestada por uma onda J ou segmento ST elevado de vértice superior a 0,2 mV, acompanhada de inversão de onda T com pouca ou nenhuma separação isócrona; tipo 2, com uma amplitude de onda J superior a 0,2 mV, causando um segmento ST gradual No tipo 3, a elevação do segmento ST é inferior a 0,1 mV e pode ser “em forma de sela” ou “em forma de cúpula”, ou ambos. “As alterações do segmento ST no ECG de BRS são dinâmicas, e podem ser observados padrões diferentes no mesmo paciente sequencialmente, ou após a aplicação de medicamentos específicos, tais como bloqueadores de canais de sódio.
A biologia molecular da síndrome de Brugada mostrou que BRS é autossomal dominante com episódios incompletos, e o único gene identificado é o gene do canal de sódio SCN5A. 8 sítios de mutação foram identificados no SCN5A que causam Bs, principalmente entre as regiões I e 11, as junções intracelulares entre as regiões 1II e IV, o P-loop na região DIII e o C-terminus. fim.
As mutações no SCN5A que causam Bs podem ser amplamente classificadas em dois tipos: as que causam uma diminuição do número de canais funcionais de Na+ na membrana cardiomiocitária, e as que causam alterações nas propriedades biofísicas dos canais de Na+. Não foram detectadas correntes de Na+ nos oócitos de Xenopus laevis injectando SCNSA eDNA com a mutação de turno ou expressando o canal R1432G mutado em células tsA I-201. Não se conhece a forma exacta como a mutação do local de emenda afecta o canal, mas espera-se que uma redução na densidade do canal Nat reduza a amplitude do AP, causando assim uma tensão negativa no início da repolarização de fase 1. Como consequência desta alteração e da corrente de potássio instantânea mais pronunciada (110) nas células epicárdicas, o flucarbamato encurta selectivamente a PA epicárdica, causando uma dobra de fase 2. Além disso, uma redução da corrente de sódio (INa) pode ser responsável pela presença de distúrbios de condução numa proporção significativa de pacientes.
Alguns membros da família com características de ECG da síndrome de Brugada têm episódios assintomáticos prolongados, sugerindo episódios incompletos de genes causadores em doentes com síndrome de Brugada. Actualmente, o progresso na biologia molecular da síndrome de Brugada tem sido relativamente lento, principalmente porque, em comparação com a síndrome congénita de QT longo, a síndrome de Brugada tem um tamanho familiar mais pequeno e envolve menos membros da família, o que não permite a análise em cadeia.
III. Fibrilação ventricular idiopática fIVF.
FIV com paragem cardíaca inexplicada é rara na ausência de lesões estruturais óbvias, isquemia miocárdica, efeitos de drogas, anomalias electrolíticas ou metabólicas e presença de toxicidade, mas na realidade parece ser mais comum do que se poderia esperar inicialmente. fIVF representa aproximadamente 6-12% de todas as mortes súbitas (incidência 5/10.000 na população total), mas a percentagem é mais elevada em indivíduos mais jovens com menos de 40 anos. A síndrome de Brugada é um caso especial de 1VF em 20-40% dos casos. os medicamentos antiarrítmicos classe Ia são altamente protectores contra a reindução de taquicardia ventricular, com uma taxa de mortalidade súbita de 11% 1 ano após o diagnóstico. estas batidas pré-termo ocorrem dentro de 40ms do pico anterior da onda T, e não são encontradas arritmias dependentes do intervalo. Semelhante à síndrome de Brugada fIVF tem uma elevada taxa de morbilidade e mortalidade, com uma taxa de recidiva de 5 anos de >30% em doentes que sobrevivem à paragem cardíaca.
IV. taquicardia ventricular polimórfica mediada por catecolaminas (CPVT).
O CPVT é uma arritmia ventricular maligna, proposta pela primeira vez por Leenhardt et al. em 1995. Refere-se a dois ou mais padrões de taquicardia ventricular, na sua maioria bidireccional (bVT) e/ou taquicardia ventricular polimórfica (pVT), causada por exercício ou catecolaminas em três ou mais batimentos consecutivos, na ausência de distúrbios electrolíticos, drogas ou doenças cardíacas orgânicas que possam causar taquicardia ventricular polimórfica/fibrilação ventricular ventricular.
O ECG deve ser distinguido da síndrome de Brugada e das torsades de pointes de intervalo curto. A distinção entre estas três condições é importante não só porque estão todas associadas à morte súbita em crianças e adolescentes, mas também porque terapêuticamente só os cardioversores-desfibriladores enterrados (CDI) são eficazes nos dois últimos, enquanto que a maioria dos pacientes com CPVT podem ser tratados com beta-bloqueadores, que reduzem as arritmias mas ainda requerem CDI em cerca de 30% dos pacientes, O CPVT não é induzido por estimulação programada.
A forma autossómica recessiva do CPVT está associada a mutações em regiões conservadas do gene da proteína 2 do armazenamento do cálcio. Estas mutações parecem interferir com a ligação de ca2+ às proteínas de armazenamento de cálcio, causando assim a fuga de ca2+ livre do retículo sarcoplasmático durante o exercício, enquanto que as catecolaminas conduzem à abertura do RyR2.3. Mecanismo de CPVT por mutações RyR2.
O DAD pode contribuir para o desenvolvimento da taquicardia ventricular bidireccional no CPVT. Recentemente, descobriu-se que os glicosídeos cardíacos podem levar a um aumento na abertura dos canais através de acção directa sobre RyR2. mutações nos canais RyR2 ou por glicosídeos cardíacos, ocorre uma função anormal dos canais e o excesso de LCA é libertado do retículo diastólico sarcoplasmático, causando DAD, que se manifesta como taquicardia ventricular bidireccional no ECG. Há vários factores que podem aumentar a amplitude do DAD e, portanto, potencialmente levá-lo ao limiar do potencial. Estes factores incluem um aumento da frequência dos potenciais de acção desencadeados (PA) (correspondente a um aumento do ritmo cardíaco) e um aumento da carga intracelular c mineral+. Só os glicosídeos cardíacos e as catecolaminas podem aumentar a amplitude do DAD através destes dois percursos. As provas directas de estudos electrofisiológicos demonstram que a administração de catecolaminas a pacientes de CPVT para produzir DAD induzem taquicardia ventricular bidireccional. Em pacientes com CPVT portadores de uma mutação no gene RyR2, a mutação resulta numa redução da libertação de ca2+ através do canal RyR2 e, como mecanismo de feedback, a célula absorverá mais ca2+ no retículo sarcoplasmático através da bomba de Ca”/ATPase para compensar esta falta de libertação. Isto resulta na manutenção do conteúdo de retículo sarcoplasmático Cal+ a uma concentração mais elevada em estado estacionário. Em resposta à fosforilação induzida por catecolaminas, RyR2 pode adquirir a sua função normal, sendo as alterações resultantes suficientes para superar o efeito inibidor da mutação. O retículo sarcoplásmico é autorizado a libertar todos os ca2+ sobrecarregados. O efeito de fosforilação durante o exercício iria então promover ainda mais a carga de ca2+ do retículo sarcoplasmático para superar o efeito inibidor da libertação de ca2′ mutante, e a libertação excessiva de ca2+ desencadeada por estes processos iria causar DAD e desencadear arritmias.
4. a chave para o tratamento do CPVT é manter um bloqueio beta completo e sustentado. Isto é difícil de conseguir, especialmente em crianças, que metabolizam a maioria dos actuais beta-bloqueadores demasiado depressa e para quem a combinação de um medicamento de classe 1 ou amiodarona seria inútil ou mesmo prejudicial.
V. Síndrome de QT curto (SQTS).
Todos os pacientes mostraram um intervalo QT curto constante no ECG. Foram realizadas extensas investigações invasivas e meta-invasivas em 6 pacientes de 2 famílias, incluindo ECG em repouso em série, ecocardiografia por Doppler a cores, RM cardíaca, testes de exercício, ECG dinâmico de Holter, e ECG com média de sinal. Quatro destes foram submetidos a avaliação electrofisiológica, incluindo a estimulação ventricular programada, e todos os indivíduos foram excluídos de doenças cardíacas estruturais. O ECG de base mostrou que todos os pacientes exibiam intervalos OT ≤280 ms. Morte súbita com pequenos intervalos OT ocorreram em ambos os sexos em todas as gerações, sugerindo um modo de herança autossómico dominante.
No início de 2004, descobriu-se que a SQTS pode ser causada por mutações em N588K no gene HEItG. Em contraste com o mecanismo de mutações causadoras de LQT2, as mutações N588K levam a uma amplificação funcional da corrente Ikr, o que causa um aumento da corrente repolar na fase repolar para fora. Também se descobriu que a V307L no gene KCNQI causa SQTS, sugerindo heterogeneidade genética na patogénese da SQTS.
medida que o estudo das arritmias hereditárias em corações estruturalmente normais progride, é cada vez mais comum descobrir que loci diferentes do mesmo gene causam doenças diferentes, e mesmo que mutações diferentes no mesmo locus podem causar duas doenças com patogénese completamente oposta, sugerindo que o mecanismo exacto pelo qual as mutações causam doenças humanas é complexo, e que há um longo caminho a percorrer para o estudar em profundidade.