A família dos tumores Ewing sarcoma é um grupo de pequenos tumores de células redondas que inclui o sarcoma de Ewing, tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET), tumor de Askin, PNET de osso e sarcoma de Ewing extra-ósseo.
O sarcoma de Ewing é caracterizado pela fusão de diferentes membros da família genética ETS (FLI1, ERG, ETV1, ETV4, e FEV) e outros genes EWS (EWSR1) no cromossoma 22q12. A transcrição da fusão EWS-FLI1 é uma translocação e fusão de EWS e FLI1 no cromossoma 11, t(11;22)(q24;q12) em 85% dos casos de sarcoma de Ewing. Foram identificados casos de sarcoma de Ewing.
Em 5% a 10% dos casos, o EWS é fundido a outros membros da família genética ETS. Em casos raros, os FUS podem substituir o EWS para produzir transcrições de genes de fusão quando os rearranjos do EWS não estão presentes.
(FUS-EWS fusion transcription gene translocation t(16;21)(p11;q24) ou FUS-FEV fusion transcription translocation from t(2;16)(Q35;p11). O sarcoma de Ewing também se caracteriza pela alta expressão da superfície celular da glicoproteína MIC2 (CD99). A expressão da MIC2 pode ser utilizada no diagnóstico diferencial do sarcoma de Ewing e de pequenos tumores de células redondas, tais como tumores neuroectodérmicos primitivos, embora não seja específica para estes tumores.
Tipicamente, o ESFT ocorre em adolescentes e jovens adultos. Os locais primários mais comuns são a pélvis, o fémur e o esterno, embora todos os ossos possam ser afectados. O tronco longo é o local mais comum de envolvimento, e a imagem mostrará manchas ósseas e a clássica reacção periosteal conhecida pelos radiologistas como a reacção “pele de cebola”. Como a maioria dos pacientes com sarcoma do osso, os pacientes com tumores familiares de Ewing sarcoma são normalmente encontrados com dor localizada ou inchaço. Ao contrário de alguns sarcomas, são detectados por sintomas sistémicos tais como febre, perda de peso e fadiga. As anomalias nos testes laboratoriais incluem o soro LDH e a leucocitose.
Factores prognósticos
Indicadores importantes de um bom prognóstico incluem a extremidade remota do local primário no momento da apresentação, um volume de tumor inferior a 100 ml, níveis normais de LDH e a ausência de lesões metastáticas. O prognóstico para os tumores da família Ewing sarcoma da coluna e do sacro é pior do que para outros locais. Tal como com outros doentes com sarcoma esquelético, os factores prognósticos mais desfavoráveis são demonstrados quando estão presentes lesões metastáticas significativas.
Numa análise retrospectiva de 975 pacientes no EICESS, foi encontrada uma taxa de sobrevida de 5 anos de recidiva de 22% em pacientes com doença metastática no momento do diagnóstico, em comparação com 55% em pacientes sem doença metastática no momento do diagnóstico. Entre os doentes com metástases, aqueles com metástases pulmonares tiveram melhor sobrevivência do que aqueles com metástases ósseas ou metástases pulmonares combinadas com metástases ósseas.
O prognóstico era pior nos 30 pacientes com metástases para locais raros (cérebro, fígado, baço). A fraca resposta histológica à quimioterapia foi também identificada como um factor de prognóstico deficiente para doentes com tumores localizados sem lesões metastáticas. Num estudo da IESS, foram identificadas 303 características clinicopatológicas do sarcoma de Ewing, com uma menor taxa de sobrevivência para tumores primários da pélvis em comparação com lesões ósseas distais das extremidades. Numa análise multivariada recente de 53 pacientes tratados com quimioterapia com sarcoma de Ewing (24 adultos e 29 crianças), Gupta et al. descobriram que o tempo para o tratamento local da doença pélvica estava associado ao prognóstico.
Numa outra análise retrospectiva, a partir de um grande registo populacional de doentes com cancro, Lee et al. descobriram que a idade adulta, a etnia hispânica, a presença de lesões metastáticas, o grande tamanho do tumor e o baixo estatuto socioeconómico eram factores de mau prognóstico para um curto tempo de sobrevivência.
Rastreio
Numa recente revisão sistemática e meta-análise, Trellia et al. relataram que a combinação de imagens convencionais PET ou PET/CT foi uma ferramenta valiosa para encenar e restaurar tumores da família Ewing sarcoma. ferramenta com uma sensibilidade de 96% e uma especificidade de 92%.
Um estudo de diagnóstico comparativo em curso tenta comparar a ressonância magnética de corpo inteiro e a imagem convencional em tumores da família do sarcoma de Ewing pediátrico, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin e neuroblastoma, rabdomiossarcoma e outras lesões metastáticas. Estudos citogenéticos e de biologia molecular em espécimes de biopsia devem ter em conta a avaliação das translocações t(11;22), e estudos preliminares descobriram que as translocações EWS-FLI1 têm um melhor prognóstico do que outras variantes em comparação.
No entanto, estudos recentes da EURO-EWING 99 e do Children’s Oncology Study Group mostraram que os pacientes com sarcoma de Ewing têm actualmente um prognóstico semelhante com tratamento eficaz, independentemente de serem do tipo de fusão. Além disso, EWS e FUS devem ser examinados em conjunto no diagnóstico molecular dos genes de fusão para identificar fusões FUS-ERG ou FUS-FEV em tumores raros da família Ewing sarcoma. Deve ser exigida uma biopsia à medula óssea. Como o soro LDH tem valor prognóstico como marcador tumoral, este teste é algo que deve ser considerado. O aconselhamento em matéria de fertilidade também deve ser considerado.
Tratamento
Terapia de controlo local A cirurgia e a radioterapia são utilizadas para controlar pacientes com lesões localizadas. Não existem estudos de ensaios controlados aleatorizados que comparem estas duas modalidades de tratamento. No tratamento de pacientes com sarcoma de Ewing localizado, não houve diferença significativa na sobrevivência global ou na sobrevivência sem tumores com cirurgia ou radioterapia ou cirurgia mais radioterapia. No ensaio CESS 86, embora a cirurgia radical e a lumpectomia mais a radioterapia tivessem taxas de controlo local ligeiramente melhores (100% e 95% respectivamente) do que apenas a radioterapia (86%), não houve melhoria na sobrevivência sem recorrência ou na sobrevivência global, que pode estar relacionada com metástases pós-operatórias.
No estudo INT-0091, a taxa de insucesso local foi semelhante apenas para a cirurgia ou radioterapia (25%), mas a cirurgia mais a radioterapia teve uma taxa de insucesso local mais baixa (10,5%). A sobrevivência sem tumores durante 5 anos não foi estatisticamente diferente entre estes dois grupos (42% para cirurgia, 52% para radioterapia e 47% para cirurgia mais radioterapia),
47%). Resultados de outros estudos retrospectivos sugerem que em pacientes com lesões localizadas, as taxas de controlo local são melhores no grupo da cirurgia (radioterapia pós-operatória ou sem radioterapia) do que no grupo da radioterapia isolada.
Um estudo de 1058 pacientes dos ensaios clínicos combinados CESS 81, CESS 86 e EICESS 92 mostrou uma taxa significativamente menor de fracasso local com cirurgia (radioterapia pós-operatória ou sem radioterapia) do que com radioterapia isolada (7,5% em comparação com 26,3%), contudo, o controlo local foi melhor com radioterapia pré-operatória do que com cirurgia isolada.
Um estudo recente no grupo de oncologia pediátrica (INT-0091, INT-0154, ouAEWS0031) mostrou que só a radioterapia tinha um maior risco de falha de controlo local do que a cirurgia mais a radioterapia, mas não houve diferença significativa a longo prazo.
A radioterapia precisa pode ser uma opção de tratamento eficaz, por exemplo em pacientes em que certos locais anatómicos não são adequados para a realização de cirurgia ou onde o tumor não pode ser ressecado extensivamente. Num estudo do sarcoma de Ewing da coluna vertebral pelo CESS 81/86 e EICESS 92, a taxa de controlo local de radioterapia precisa foi de 22,6%, uma sobrevivência de 5 anos sem tumores e uma sobrevivência global de 47% e 58% respectivamente, em comparação com outros tumores tratados com radioterapia precisa. O tamanho do tumor e a dose de radiação mostraram ser prognósticos de controlo do tumor no sarcoma de Ewing sem lesões metastáticas com quimioterapia e radioterapia de precisão.
A terapia de controlo local também melhora o prognóstico dos doentes com lesões metastáticas iniciais. No ensaio clínico EURO-EWING99, os pacientes com metástases locais que não receberam qualquer terapia de controlo local tiveram uma sobrevivência sem tumores significativamente inferior a 3 anos do que os pacientes com tumores primários que receberam terapia de controlo local.
Quimioterapia
Regimes combinados de quimioterapia, incluindo isociclofosfamida e/ou ciclofosfamida, etoposida, adriamicina e/ou actinomicina D, e vincristina demonstraram ser eficazes em ensaios colaborativos únicos e multi-institucionais para o tratamento do sarcoma de Ewing limitado nos EUA e na Europa. A quimioterapia pré-operatória neoadjuvante aumenta a probabilidade de margens microscópicas negativas e ressecção tumoral completa. IESS-I e IESS-II mostraram que a radioterapia combinada com quimioterapia neoadjuvante VACD (vincristina, adriamicina, ciclofosfamida, doxorubicina) era superior à radioterapia combinada com quimioterapia neoadjuvante VAC (vincristina, adriamicina, ciclofosfamida) em doentes com lesões localizadas sem doença metastática.
As taxas de sobrevivência de recorrência de 5 anos foram de 60% e 24% para VACD e VAC, respectivamente, e as taxas de sobrevivência global foram de 65% e 28%, respectivamente. A eficácia da isociclofosfamida, sozinha ou em combinação com etoposida, foi avaliada em doentes com sarcoma de Ewing não-metastático recentemente diagnosticado. No estudo INT-0091 do Grupo de Oncologia Pediátrica Grupo do Cancro Infantil (POG-CCG) 398 tumores da família do sarcoma de Ewing sem metástases foram atribuídos aleatoriamente para receber apenas a quimioterapia do regime VACD ou uma combinação de isociclofosfamida e etoposida (VACD-IE) para 17 ciclos de quimioterapia.
A sobrevivência sem tumores durante 5 anos foi significativamente melhor no grupo VACD-IE do que no grupo VACD, 69% e 54% respectivamente. A sobrevivência global em 5 anos foi também significativamente melhor, 72% e 61% respectivamente. No grupo VACD-IE, as taxas de falha de controlo local foram inferiores às do grupo VACD, com 11% e 30%, respectivamente. Contudo, o aumento da dose de agentes alquilantes no regime VAC-IE não melhorou o prognóstico dos pacientes com lesões localizadas.205 A quimioterapia intensiva melhorou o prognóstico dos pacientes com lesões localizadas ao comprimir o intervalo entre tratamentos de quimioterapia.206 Num ensaio aleatório controlado de 568 pacientes, todos com menos de 50 anos de idade e com sarcoma de Ewing localizado, Womer et al. relataram que aplicar a quimioterapia VACD-IE uma vez a cada 2 semanas era mais eficaz do que aplicar o VACD-IE a cada 3 semanas. A quimioterapia IE a cada 2 semanas foi mais eficaz do que a quimioterapia VACD-IE a cada 3 semanas, sem aumento significativo da toxicidade; a sobrevivência média de 5 anos sem tumores foi de 73% e 65%, respectivamente.
Em todos os estudos, a quimioterapia padrão com isociclofosfamida e/ou mais etoposida não melhorou o prognóstico dos doentes com lesões metastáticas. No estudo INT0091 de 120 pacientes com lesões metastáticas, não houve diferença significativa na sobrevivência sem tumores e na sobrevivência global entre pacientes tratados com regimes VACD-IE e VACD.
A taxa de sobrevivência sem tumores a 5 anos foi de 22% em ambos os grupos de quimioterapia, e as taxas de sobrevivência global a 5 anos foram de 34% e 35% nos grupos VACD-IE e VACD, respectivamente. Num estudo de 68 pacientes (44 com lesões localizadas e 24 com metástases distantes), Kolb et al. relataram sobrevida a 4 anos sem tumores e taxas de sobrevivência global de 82% e 89%, respectivamente, em pacientes com lesões localizadas tratados com quimioterapia intensiva (adriamicina e vincristina com ou sem ciclofosfamida de alta dose) após a aplicação de isociclofosfamida e etoposida.
Resultados semelhantes foram relatados por Miser et al. em doentes com sarcoma de Ewing ou tumores neuroectodérmicos primitivos de osso com metástases distantes.
O estudo EICESS-92 avaliou se a ciclofosfamida teve uma eficácia semelhante à da isociclofosfamida no sarcoma de Ewing (pequenos tumores confinados) de risco consistente e se a adição de um regime contendo isociclofosfamida com etoposida melhorou a sobrevivência em doentes de alto risco (grandes tumores ou lesões metastáticas no diagnóstico).208 Setenta e nove doentes de risco consistente foram designados aleatoriamente para receber VAIA (vincristina, actinomicina D, isociclofosfamida, adriamicina).
As taxas de sobrevivência sem tumores de 3 anos nos grupos 208 VACA e VAIA foram de 73% e 74%, respectivamente, apoiando que a ciclofosfamida teve uma eficácia semelhante à da isociclofosfamida neste grupo. Os doentes de alto risco foram designados aleatoriamente para receber VAIA e EVAIA (VAIA mais etoposida), com taxas de sobrevivência sem tumores (DFS) a 3 anos de 47% e 52% nos dois grupos de tratamento, respectivamente, sem diferença significativa nos resultados entre os dois grupos. No entanto, há algumas evidências que sugerem que, em comparação com doentes com metástases distantes
doentes sem metástases podem alcançar uma melhor sobrevivência após tratamento adicional com etoposida.208 O ensaio clínico Euro-EWING99-R1, um estudo de acompanhamento do EICESS-92, demonstrou que o tratamento com VIDE (vincristina, ciclofosfamida, adriamicina, etoposida) na presença de vincristina e actinomicina D em 856 doentes com sarcoma de Ewing idêntico ao de risco, após combinação O VAC não é estatisticamente inferior ao VAI, mas o VAC leva a um aumento da incidência de eventos adversos.
No grupo VAC, os pacientes tiveram uma incidência ligeiramente maior de eventos adversos hematológicos, mas os pacientes do grupo VAI tiveram um comprometimento significativamente maior da função tubular renal.
Transplante de células estaminais hematopoiéticas após quimioterapia de alta dose
A quimioterapia de alta dose seguida de transplante de células estaminais hematopoiéticas (HDT/ SCT) foi avaliada no tratamento de pacientes com lesões localizadas e metastáticas. A HDT/ SCT demonstrou ser mais benéfica em pacientes com lesões não metastáticas. O estudo EURO-EWING 99 foi o primeiro grande ensaio clínico randomizado para avaliar a segurança e eficácia de 6 cursos de quimioterapia intensiva com VIDE, controlo local (cirurgia e/ou radioterapia) e HDT/SCT em 281 pacientes com sarcoma de Ewing.
Após um seguimento médio de 3,8 anos, as taxas de sobrevivência sem tumores de 3 anos e de sobrevivência global foram de 27% e 34% respectivamente no estudo de coorte global. as taxas de sobrevivência de recorrência foram de 57% e 25% respectivamente após o tratamento HDT/SCT. A idade do paciente, o volume do tumor e o grau de propagação metastática foram identificados como factores de risco relevantes. Os resultados clínicos dos pacientes tratados com ou sem HDT/SCT não foram estudados devido a enviesamento (82% dos pacientes do grupo não transplantado HDT/SCT morreram com 1 ano de seguimento).
Recomendações da NCCN
Todos os doentes com tumores familiares de Ewing sarcoma devem ter o seguinte regime de tratamento: terapia basal seguida de terapia de controlo local e terapia adjuvante.
A terapia primária inclui quimioterapia multi-fármacos juntamente com terapia de apoio ao factor de crescimento durante pelo menos 12 semanas. Os doentes com doença metastática devem continuar a quimioterapia durante períodos mais longos, dependendo da resposta ao tumor. VAC/IE (vincristina, adriamicina, ciclofosfamida e alternada isociclofosfamida e etoposida) é o tratamento de escolha para doentes com lesões localizadas. vAdriaC (vincristina, adriamicina e ciclofosfamida) é o tratamento de escolha para doentes com doença metastática.
No sistema tumoral ósseo são recomendados mais regimes quimioterápicos para pacientes com doenças localizadas e metastáticas. A ressonância magnética e as radiografias do tórax precisam de ser repetidas após o tratamento básico. Podem ser aplicadas técnicas de PET scan e/ou escaneamento ósseo no exame inicial. Os doentes com doenças estáveis ou que melhorem após tratamento primário devem ser tratados com terapia de controlo local. A terapia de controlo local inclui extensa ressecção, radioterapia e quimioterapia precisas, e amputação selectiva. A escolha do tratamento de controlo local deve ser individualizada, dependendo do local do tumor, do seu tamanho, da resposta à quimioterapia, da idade do paciente, da morbilidade esperada e dos desejos do paciente.
A quimioterapia neoadjuvante após extensa ressecção ou amputação enfatiza a necessidade de a quimioterapia ser administrada durante 28-49 semanas após extensa ressecção em todos os pacientes, independentemente de as margens cirúrgicas serem negativas, e é fortemente recomendada, dependendo do estilo de vida do paciente e da dose de tratamento.195-197 A radioterapia pós-operatória combinada com a quimioterapia é recomendada para pacientes com margens cirúrgicas positivas ou tumores próximos das margens. Denho et al. relataram recentemente que a radioterapia pós-operatória poderia ser omitida em pacientes com tumores <8 cm de diâmetro e margens cirúrgicas negativas, e não reduziu a sobrevivência global. O prognóstico de 15 anos para pacientes tratados com radioterapia adjuvante foi de 80%, comparado com 100% sem radioterapia.
Esta directriz inclui pacientes com ressecção extensa e margens negativas, que recebem apenas quimioterapia neoadjuvante. O tratamento primário para pacientes com doença progressiva é a radioterapia e/ou quimioterapia planeada ou os melhores cuidados de apoio seguidos de cirurgia ao local primário.
Monitorização
A monitorização de doentes com ESFT deve incluir: exame físico, hemograma e outros testes laboratoriais, e imagens do tórax e do local primário a cada 2 a 3 meses. O intervalo de monitorização pode ser prolongado após 2 anos de pós-operatório. Os exames anuais podem ser feitos após 5 anos de pós-operatório (nível 2B).
Doenças recorrentes ou refractárias Aproximadamente 30-40% dos doentes com ESFT têm uma recorrência local e/ou distante e têm um prognóstico extremamente pobre. Os pacientes com uma primeira recaída têm mais hipóteses de sobrevivência após uma recaída. Recidiva tardia (maior ou igual a 2 anos após o diagnóstico inicial), lesões metastáticas isoladas nos pulmões, recidiva local mas controlada por radioterapia, e quimioterapia são os factores de prognóstico mais favoráveis.
No entanto, uma recidiva precoce (menos de 2 anos após o diagnóstico inicial) com múltiplas metástases pulmonares e/ou outras lesões metastáticas, recidiva local ou distante, LDH elevada na fase inicial do diagnóstico, a recidiva precoce é um factor de mau prognóstico. Numa análise retrospectiva recente, o local da primeira recidiva e o tempo para a primeira recidiva foram factores prognósticos importantes em doentes adultos com sarcoma de Ewing localizado. As taxas de sobrevivência de 5 anos após a recidiva foram de 50% e 13% para doentes com metástases locais e distantes, respectivamente. Os pacientes com recidiva tardia também tiveram uma sobrevida de 5 anos após a recidiva mais elevada do que os pacientes com recidiva precoce.
A isociclofosfamida em combinação com etoposida com ou sem carboplatina para sarcoma refractário ou recorrente foi avaliada em ensaios clínicos.
Num estudo de fase II, a isociclofosfamida em combinação com mesilato e etoposida foi altamente eficaz tanto em sarcomas pediátricos recorrentes como em sarcomas adultos e tinha toxicidade tolerável. No estudo do Grupo I/II de Oncologia Pediátrica, foi encontrada uma taxa de resposta tumoral global de 51% em doentes com sarcoma recorrente ou refractário, com taxas de sobrevivência global de 49% e 28% a 1 e 2 anos, respectivamente. A taxa de sobrevivência global foi significativamente melhorada e os pacientes experimentaram uma remissão completa ou parcial dos sintomas.
Os regimes de quimioterapia não baseados em isociclofosfamida também se mostraram eficazes em sarcomas esqueléticos recidivados ou refractários. Docetaxel em combinação com gemcitabina foi bem tolerado, com uma taxa de resposta global objectiva de 29% durante uma duração de 4,8 meses em crianças e jovens adultos com tumores ósseos refractários. Nos sarcomas esqueléticos recorrentes ou refractários, os inibidores da topoisomerase I (topotecano e irinotecano) em combinação com ciclofosfamida e temozolomida também tinham uma boa taxa de resposta.
Num estudo de 54 pacientes com sarcoma de Ewing recorrente ou refratário, a ciclofosfamida e o topotecano induziram uma resposta em 44% dos pacientes (35% em remissão completa e 9% em remissão parcial).229 Numa análise retrospectiva de um estudo de 20 pacientes com sarcoma de Ewing recorrente ou progressivo, após um seguimento mediano de 23 meses, o irinotecano e a temozolomida resultaram numa taxa de resposta global objectiva de 63% e 26% de pacientes em remissão sustentada. O tempo médio de progressão da doença (TTP) foi de 8,3 meses para todos os pacientes (16,2 meses para pacientes com doença recorrente).
O tratamento com vincristina em combinação com o irinotecan, temozolomida também parecia ser eficaz e bem tolerado, com uma taxa de eficácia global de 68,1%. Pequenos estudos do tamanho da amostra numa única instituição mostraram que o HDT / SCT melhora a sobrevivência a longo prazo em pacientes com sarcoma de Ewing recorrente ou progressivo. A utilidade desta abordagem não foi confirmada por estudos prospectivos aleatórios definitivos.
O NCCN recomenda
A terapia em regime de tratamento para pacientes com doenças recaídas ou refractárias, incluindo os que participam em ensaios clínicos, deve ser quimioterapia com ou sem radioterapia. Se a recorrência de tumores for retardada, um novo tratamento com um regime anteriormente eficaz pode ser útil. Novos tratamentos de estudos clínicos de alto nível devem ser considerados para pacientes com doenças recorrentes e metastáticas.