O cancro colorrectal é uma das doenças mais comuns actualmente, com cerca de 1,2 milhões de doentes diagnosticados em todo o mundo todos os anos e mais de 600.000 a morrer directa ou indirectamente de cancro colorrectal. A sua incidência varia significativamente de região para região e está intimamente ligada ao chamado modo de vida ocidental. A incidência de cancro colorrectal é mais elevada nos homens do que nas mulheres. Além disso, a incidência de cancro colorrectal aumenta com a idade, por exemplo, a idade média de incidência de cancro colorrectal nos países desenvolvidos é de 70 anos.
Embora os factores genéticos sejam factores de risco de cancro colorrectal, a maioria dos cancros colorrectais são disseminados e ocorrem como tumores adenómicos ao longo de um período de anos.
As opções de tratamento mais actuais para o cancro colorrectal são a cirurgia, a radioterapia neoadjuvante (onde o paciente tem cancro rectal) e a quimioterapia adjuvante (onde o paciente tem cancro do cólon em estádio III, IV ou cancro do cólon em estádio II de alto risco).
Em termos de sobrevivência, os pacientes do estádio I têm uma taxa de sobrevivência de 5 anos superior a 90%, enquanto que os pacientes do estádio IV têm uma taxa de sobrevivência de apenas ligeiramente superior a 10%. O rastreio endoscópico ou sanguíneo demonstrou ser eficaz na redução da incidência e mortalidade por cancro colorrectal, mas o rastreio organizado ainda não está a ser implementado na maioria dos países.
1. análise epidemiológica.
(1), Incidência e mortalidade.
O cancro colorrectal é uma das principais neoplasias malignas nos seres humanos, com a sua incidência e taxas de mortalidade em terceiro e quarto lugar, respectivamente. Todos os anos, são diagnosticados 1,2 milhões de novos casos e mais de 600.000 pacientes morrem de cancro colorrectal. A incidência de cancro colorrectal é baixa na faixa etária inferior a 50 anos, mas aumenta com a idade. A idade média de incidência de cancro colorrectal nos países desenvolvidos é de 70 anos.
É mais prevalecente na Europa, América do Norte e Oceânia, e menos comum na Ásia do Sul e Central e em África. Como mostra a Figura 1, em 2008, as taxas de incidência normalizadas em função da idade por milhão de habitantes variavam de 4,3 (África Central, homens) a 45,7 (Austrália e Nova Zelândia, homens) e de 3,3 (África Central, mulheres) a 33 (Austrália e Nova Zelândia, mulheres). alguns dos países originais de baixo risco com taxas de incidência normalizadas em função da idade para o cancro colorrectal nos homens em 2008, tais como Espanha, Europa de Leste e Constatou-se que vários países da Ásia Oriental têm uma forte associação entre as suas taxas de incidência em rápido crescimento e a chamada vida ao estilo ocidental. Em contraste, alguns países desenvolvidos, incluindo os Estados Unidos, estão a mostrar um declínio constante na incidência de cancro colorrectal com a utilização generalizada do rastreio colorrectal e da polipectomia colorrectal.
Em 2008, as taxas de mortalidade normalizadas em função da idade por milhão de habitantes variavam de 3,5 (África Central, homens) a 20,1 (Europa Central e Oriental, homens) e 2,7 (África Central, mulheres) a 12,2 (Europa Central e Oriental, mulheres).
Desde os anos 80, as taxas de mortalidade por cancro colorrectal estão a diminuir em alguns países desenvolvidos devido à detecção e tratamento precoces. No entanto, a mortalidade por cancro colorrectal continua a aumentar em áreas com fraco acesso aos cuidados de saúde, tais como as zonas rurais da América Central e do Sul e a China.
Tendências da mortalidade normalizada por cancro colorrectal em homens em países seleccionados, entre 1955 e 2010 Prognóstico.
As taxas de sobrevivência ao cancro colorrectal melhoraram em muitos países ao longo das últimas décadas. Em particular, em alguns países de elevado rendimento, como os Estados Unidos, Austrália, Canadá e alguns países europeus, a taxa de sobrevivência de 5 anos ao cancro colorrectal atingiu mais de 65%. Em contraste, em alguns países de baixos rendimentos, este valor é inferior a 50%.
A sobrevivência esperada para o cancro colorrectal diminui com o aumento da idade na apresentação. Para as pessoas mais jovens, a taxa de sobrevivência é mais elevada para as mulheres do que para os homens.
A fase da doença no cancro colorrectal é o factor de prognóstico mais importante. Por exemplo, entre 2001 e 2007, as taxas de sobrevivência de 5 anos para pacientes com diferentes fases de cancro colorrectal nos Estados Unidos foram de 90,1% (fase I), 69,2% (fases II e III) e 11,7% (fase IV), respectivamente.
(2), Factores de risco e prevenção.
(3), Factores de risco e prevenção.
Ao contrário do cancro do pulmão, existe mais de um factor de risco para a maioria dos cancros colorrectais. Para além da idade e do sexo, há muitos factores de risco a salientar, tais como o historial familiar de cancro colorrectal, doença inflamatória intestinal, tabagismo, consumo excessivo de álcool, consumo de grandes quantidades de carne vermelha processada (principalmente carne animal de quatro patas processada), obesidade, e diabetes. Destes factores de risco, o historial familiar de cancro colorrectal e doença inflamatória intestinal são os mais fortemente associados ao cancro colorrectal. Embora outros factores de risco possam ser evitados em teoria, na realidade eles são mais comuns e desempenham um papel extremamente importante na história do desenvolvimento do cancro colorrectal.
Novas evidências sugerem que a infecção com Helicobacter pylori, bactérias Clostridium spp. e uma série de outros agentes potencialmente infecciosos pode estar associada ao desenvolvimento de cancro colorrectal.
Os métodos de prevenção do cancro colorrectal incluem o exercício físico, o uso de terapia de reposição hormonal, a toma de aspirina e o uso de endoscopia para remover lesões pré-cancerosas (adenomas). Além disso, alguns estudos demonstraram que a inclusão de uma dieta rica em frutas, vegetais, grãos e peixe tem um efeito preventivo sobre o cancro colorrectal. Para pessoas com lípidos elevados no sangue, o uso de estatinas é também benéfico para reduzir a probabilidade de cancro colorrectal.
Finalmente, alguns estudos epidemiológicos mostraram uma associação negativa entre os níveis de vitamina D e a incidência de cancro colorrectal nos seres humanos. No entanto, o mecanismo ainda tem de ser mais investigado.
O desenvolvimento do cancro colorrectal está também intimamente ligado à genética. De acordo com os resultados de um grande estudo com gémeos, 34,35% do risco de cancro colorrectal pode ser atribuído a factores genéticos. Este factor genético inclui a polipose adenomatosa familiar e o cancro colorrectal hereditário não-polipose (síndrome de Lynch), para além de uma história familiar de cancro colorrectal no sentido tradicional. Estudos de associação a nível genético têm, contudo, encontrado um número crescente de polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs) que não estão fortemente associados ao cancro colorrectal. As metanálises demonstraram que os SNP associados ao cancro colorrectal representam apenas uma pequena proporção do risco de cancro colorrectal e que não predominam quando interagem com factores de risco ambiental conhecidos.
2. encenação patológica.
O cancro colorrectal é encenado de acordo com a profundidade da infiltração local (fase T), a presença de metástases linfáticas (fase N) e a presença de metástases distantes (fase M). O tratamento também é decidido com base na encenação. Embora a encenação de TNM de acordo com a UICC possa orientar o tratamento padronizado e avaliar o prognóstico como um todo, nenhum deles pode ser alcançado numa base individual (uma declaração lúdica no contexto das directrizes de tratamento NCCN que andam de mãos dadas com o tratamento individualizado). . Isto é especialmente verdade para pacientes com estadiamento das fases II e III da UICC.
De facto, um número significativo de pacientes não beneficia da quimioterapia. Assim, a melhoria dos marcadores informativos de tumores poderia ajudar os doentes com elevado risco de recorrência a beneficiar de terapia adjuvante.
3. patogénese molecular.
A patogénese molecular do cancro colorrectal é uma mutação genética. Vários estudos realizados nas últimas duas décadas mostraram que as mutações genéticas estão intimamente relacionadas com o prognóstico e as opções de tratamento do cancro colorrectal, e como resultado, muitas terapias orientadas foram desenvolvidas.
(1) Sequência de adenoma-cancer.
O adenoma hiperplástico atípico é a lesão colorrectal pré-cancerosa mais comum, mas leva frequentemente mais de 10 anos a desenvolver-se em cancro colorrectal. 70% ou mais da formação de adenoma é acompanhada por mutações do gene APC, o que parece indicar que as mutações do gene APC estão estreitamente relacionadas com lesões pré-cancerosas no cancro colorrectal. Além disso, a progressão do adenoma é geralmente acompanhada pela activação do gene KRAS e supressão da expressão do oncogene P53. As mutações nestas características são frequentemente acompanhadas por alterações no número e estrutura dos cromossomas. (Por exemplo, as mutações no gene APC surgem de uma supressão genética de 5q21 no cromossoma 5, e pensa-se que a supressão da expressão do gene p53 é uma supressão genética de 17p13.1 no cromossoma 17). No entanto, mais de 15% dos cancros colorrectais esporádicos ocorrem através de uma patogénese molecular completamente diferente. Por exemplo, as lesões serrilhadas, que são lesões pré-cancerosas típicas deste tipo, mostram frequentemente a metilação do locus CpG e mutações no gene BRAF. Estas lesões são bastante discretas e, portanto, muitas vezes difíceis de identificar durante o rastreio colonoscópico.
A maioria dos cancros colorrectais causados por adenomas serrilhados de base ampla em idosos, especialmente em mulheres idosas, apresentam instabilidade de alto nível por microsatélite (MSI-H).
(2), padrão genético.
Cerca de 3-5% dos cancros colorrectais são de origem hereditária. O cancro colorrectal hereditário é um tumor que vale bem a pena investigar mais a fundo os mecanismos moleculares. Geneticamente, o tumor é causado principalmente pela inactivação da expressão de importantes oncogenes e genes reparadores de DNA, bem como mutações em alelos do tipo selvagem.
As duas formas mais comuns de cancro colorrectal hereditário são o cancro do cólon hereditário não-polipose (síndrome de Lynch, frequência alelo estimada 1:350 a 1:1700) e a polipose adenomatosa do cólon (frequência alelo estimada 1:10,000). Ambos estes cancros colorrectais são perturbações autossómicas herdadas.
(3), defeitos de reparação de desajustes e MSI-H.
Os tumores MSI-H apresentam as seguintes características: localização para o cólon proximal; pacientes com menos de 50 anos (tipo genético) ou mais (tipo disseminado); ocorrência simultânea de outros tumores; grandes lesões localizadas e poucas metástases de órgãos.
As características histopatológicas do MSI-H são uma diferenciação pobre ou mista (hiperdiferenciação) e infiltração densa de linfócitos infiltrantes de tumores. 90% dos tumores MSI-H têm perda de expressão de pelo menos uma proteína de reparação de incompatibilidade de ADN.
Embora a inactivação dos genes de reparação da incompatibilidade de ADN pareça acelerar em vez de iniciar o cancro colorrectal, o momento exacto da iniciação da reparação da incompatibilidade de ADN no desenvolvimento de tumores permanece desconhecido.
4. marcadores moleculares relevantes para o prognóstico e tratamento.
(1), instabilidade por microsatélite.
Para além do cancro colorrectal hereditário, a detecção de instabilidade por microsatélite pode fornecer informação prognóstica válida e resposta ao tratamento. De acordo com uma avaliação sistemática de um conjunto de 32 estudos (7642 pacientes com cancro colorrectal no total), os pacientes com MSI-H tinham um prognóstico melhor do que os que tinham estabilidade por microsatélite (MSS) (relação de perigo de 0,65 para sobrevivência global). Além disso, os pacientes MSI parecem não beneficiar de regimes de quimioterapia 5-FU, pelo que o irinotecan é o seu medicamento de quimioterapia de base. No entanto, este resultado continua a ser controverso. Estas descobertas contribuíram para o debate em curso sobre “se a análise de tumores moleculares deve ser realizada em doentes com cancro colorrectal que recebem quimioterapia adjuvante”.
(2) Infiltração celular do sistema imunitário.
O fenótipo MSI-H está intimamente associado a uma alta densidade de linfócitos infiltrantes de tumores. Esta associação pode surgir de uma resposta imunitária auto-anti-tumoral que pode contribuir para melhorar o prognóstico do cancro colorrectal MSI-H. A infiltração das células imunitárias locais demonstrou ser um factor de prognóstico eficaz. Os pacientes com cancro colorrectal (independentemente da fase UICC) que mostram uma infiltração densa de linfócitos CD45 R0 positivos e CD3 positivos no centro da lesão podem ter um bom prognóstico. Inversamente, a baixa infiltração linfocitária é um factor independente para um mau prognóstico.
Portanto, estão actualmente a ser feitos esforços em vários países para desenvolver uma nova classificação imunológica para o prognóstico do cancro colorrectal.
(3), KRAS e outras mutações genéticas como indicadores prognósticos.
O exemplo mais proeminente de um marcador molecular é o teste do gene KRAS, que tem sido testado rotineiramente em pacientes com cancro colorrectal metastático; pacientes com mutações KRAS no cancro colorrectal são mal tratados contra o EGFR, reduzindo a eficácia da monoterapia de 20% para 0%. São necessários mais estudos para determinar a relação entre as mutações BRAF e EGFR. Este novo sistema de classificação baseado em padrões complexos de mutação e expressão poderia ser utilizado para diferenciar os pacientes para o planeamento individualizado do tratamento.
Em conclusão, o prognóstico dos diferentes tipos de cancro colorrectal pode ser determinado pela identificação da tipagem molecular. os pacientes com MSI-H têm geralmente um prognóstico melhor, enquanto que aqueles com metilação no MSS e CpG loci têm geralmente um prognóstico extremamente pobre.
5. diagnóstico e encenação.
O cancro colorrectal é principalmente diagnosticado por amostras histológicas retiradas por endoscopia. 2-4% dos pacientes com um diagnóstico de cancro colorrectal são mandatados a submeter-se a uma colonoscopia completa ou a uma tomografia computorizada do cólon para excluir outros tumores simultâneos. Se isto não for possível pré-operatoriamente com ressecção radical, a visualização do cólon deve ser realizada no prazo de seis meses após a cirurgia.
No cancro rectal, o estadiamento local preciso no diagnóstico é obrigatório e é uma base importante para o tratamento neoadjuvante. Para além da distância exacta à abertura anal, a extensão da invasão tumoral também é importante. A endoscopia por ultra-sons, como um teste não invasivo, pode distinguir se o tumor está a infiltrar-se ou não, e assim determinar o estádio T do cancro rectal. Por conseguinte, a endoscopia por ultra-sons é um dos métodos opcionais para o estadiamento local de tumores. Claro que a RM é a mais fiável, mas devido aos efeitos da radiação durante a terapia neoadjuvante, os resultados de qualquer um dos métodos não são 100% fiáveis.
As metástases à distância são também um indicador importante no diagnóstico do cancro colorrectal. Cerca de 20% dos doentes já desenvolveram metástases à distância no momento em que o cancro colorrectal é diagnosticado. O local mais comum para metástases distantes é o fígado. Portanto, todos os pacientes com cancro colorrectal devem ter um estudo de imagem hepática para excluir metástases.
Uma meta-análise de estudos prospectivos mostrou que a TC é ligeiramente menos sensível que a RM para excluir metástases hepáticas, especialmente para as lesões com menos de 1 cm de diâmetro. A sensibilidade da ecografia abdominal é muito menor do que as duas primeiras. Contudo, a utilização da ultra-sonografia pode aumentar substancialmente a sensibilidade, na medida em que a TC em espiral de várias camadas.
Em França, 2,1% dos doentes com cancro colorrectal recentemente diagnosticado têm metástases pulmonares no momento do diagnóstico. A proporção de doentes com cancro rectal é aproximadamente três vezes mais elevada do que a do cancro do cólon. Pequenos estudos utilizando a TC dos pulmões mostraram que 9-18% dos doentes com cancro rectal têm metástases pulmonares. Embora a eficácia clínica da detecção de metástases pulmonares em doentes com cancro colorrectal seja ainda desconhecida. No entanto, uma radiografia é frequentemente recomendada para o estadiamento do cancro colorrectal. Considerando a incidência de metástases pulmonares, faz sentido realizar um teste de tomografia computadorizada do pulmão nos doentes com cancro rectal localmente avançado.
Embora o cancro colorrectal possa também metástase para outros locais, tais como os ossos e o cérebro, não há provas que sustentem o exame de rotina destes locais. Além disso, os dados não apoiam o rastreio PET-CT na ausência de suspeitas de metástases à distância. As investigações demonstraram que, embora a utilização de PET-CT (em comparação com a utilização do rastreio CT) seja mais susceptível de detectar metástases hepáticas e assim ganhar acesso à cirurgia (ou reduzir à chamada cirurgia laparoscópica), estas não têm qualquer impacto na sobrevivência.
6. avaliação e tratamento.
(1), Papel da equipa multidisciplinar.
Tal como com outros tumores, o cancro colorrectal deve ser avaliado por uma equipa multidisciplinar. A equipa multidisciplinar deve incluir cirurgiões, oncologistas, gastroenterologistas, radiologistas, patologistas e radioterapeutas. Para certos casos de metástases distantes, é também necessário um cirurgião hepatobiliar ou torácico.
Os doentes com cancro colorrectal com metástases distantes e os doentes com cancro rectal que necessitam de terapia neoadjuvante antes da excisão local precisam de ser avaliados antes de iniciar o tratamento. Para os doentes com cancro colorrectal sem sinais de metástases à distância, a avaliação pós-cirúrgica para terapia adjuvante é também suficiente.
Em conclusão, a avaliação por uma equipa multidisciplinar pode reduzir a sobre-resecção em doentes com cancro rectal e aumentar a taxa de tratamento adjuvante em doentes com cancro do cólon e de cirurgia em doentes em fase IV. Um estudo mostrou que a Dinamarca (onde havia equipas multidisciplinares disponíveis em todos os hospitais) aumentou a utilização da RM em doentes e reduziu a mortalidade perioperatória, mas não teve qualquer efeito na sobrevivência.
(2), Cirurgia.
O procedimento cirúrgico padrão para o tratamento do cancro rectal é a ressecção mesentérica total rectal, ou seja, a remoção do recto e o mesentério perirectal. A remoção completa do mesentério rectal é importante, uma vez que se consegue uma remoção completa dos gânglios linfáticos perireccionais. A importância de margens laterais claras (as chamadas margens circunferenciais) tem sido demonstrada em vários estudos. Uma margem circunferencial clara é geralmente definida como uma distância entre o tumor e a margem de mais de 1 mm. se a distância for inferior ou igual a 1 mm, isto aumenta o risco de recorrência local e de metástases distais nos doentes. Se se descobrir que o tumor se propagou para além da fáscia mesentérica rectal durante a cirurgia, a extensão da ressecção também terá de ser aumentada.
Durante a cirurgia do cancro do cólon, a lesão é também removida e eliminada juntamente com os gânglios linfáticos correspondentes. A extensão da cirurgia é determinada pela localização do tumor e pelos vasos sanguíneos que o fornecem. Esta ressecção mesentérica rectal do cancro rectal é semelhante. Alguns peritos propõem a realização de uma ressecção mesentérica completa na cirurgia do cancro do cólon, o que resultaria na desobstrução de mais do mesentério do cólon e dos gânglios linfáticos. No entanto, os riscos e benefícios de o fazer precisam de ser confirmados por mais investigação.
A cirurgia aberta costumava ser a única opção para pacientes com cancro colorrectal. No entanto, a ressecção laparoscópica apanhou e evoluiu para uma opção alternativa. Várias meta-análises mostraram que a cirurgia laparoscópica para o cancro rectal radical atinge resultados a longo prazo em linha com a cirurgia aberta, com menos pacientes que requerem transfusões de sangue (3,4% versus 12,2%); recuperação mais rápida da função intestinal (3,3 dias para a primeira evacuação versus 4,6 dias); e estadias hospitalares mais curtas (9,1 dias versus 11,7 dias). Naturalmente, a ressecção laparoscópica demora mais tempo (208 minutos: 167 minutos) e é mais dispendiosa de efectuar. Algumas provas também recomendam a utilização de robótica para a ressecção do cancro rectal, mas são necessários mais dados para apoiar esta recomendação.
(3), terapia neoadjuvante.
Desde a disponibilidade da ressecção mesentérica total rectal, tem havido uma redução substancial na taxa de recidiva local após cirurgia para cancro rectal. van Gijn e os seus colegas demonstraram que a radioterapia neoadjuvante seguida de ressecção mesentérica total rectal e terapia neoadjuvante em doentes com cancro colorrectal reduz a taxa de recidiva local do tumor (5%:11% em geral, 9%:19% na fase III), demonstrando a importância da terapia neoadjuvante.
A questão agora é saber quem tratar e como tratá-los. os pacientes de fase I não necessitam de qualquer tratamento adicional para além da cirurgia porque a sua taxa de recorrência local é baixa (cerca de 3%) e o benefício da terapia neoadjuvante é muito pequeno. os pacientes de fase III podem beneficiar da terapia neoadjuvante, enquanto não é claro se os pacientes de fase II beneficiam. É agora geralmente aceite que os pacientes com fase T4 e T3 avançada (infiltração tumoral da fáscia mesentérica rectal) podem beneficiar da terapia neoadjuvante. Contudo, ainda há algumas dúvidas sobre o benefício da quimioterapia neoadjuvante em pacientes com tumores T3 a mais de 1mm da fáscia mesentérica rectal (independentemente do estado N-estágio). Existe actualmente um ensaio da OCUM para demonstrar isto.
Em comparação com a radioterapia cronometrada, a terapia neoadjuvante é superior à terapia adjuvante na medida em que reduz tanto as taxas de recorrência local como as toxicidades. No entanto, a questão é qual é mais eficaz, radioterapia de curso curto (5*5Gy) ou radioterapia de curso longo (50,4Gy) combinada com quimioterapia. Nos EUA e em alguns países europeus, a radioterapia de longa duração é preferida, enquanto noutros países europeus (por exemplo, Suécia, Noruega, Países Baixos, etc.) a radioterapia de curta duração é principalmente utilizada.
A radioterapia de curta duração é normalmente utilizada em conjunto com a cirurgia, e raramente há um atraso. Portanto, a radioterapia de curta duração não reduz significativamente o tumor. Para pacientes com tumores T4 ou T3 infiltrados na fáscia mesentérica rectal que querem reduzir o tumor, a radioterapia de longo curso combinada com quimioterapia é a opção preferida. Num ensaio aleatório, a taxa de realização de margens peri-anulares foi significativamente mais baixa com radioterapia de longo curso do que com radioterapia de curto curso (4%:13%).
A opção de tratamento ideal para pacientes com tumores de fase T3 ainda não é conhecida. Os resultados do primeiro ensaio aleatório comparando a radioterapia de curta duração com a radioterapia de longa duração combinada com a quimioterapia para o cancro recto de fase T3 mostraram que a taxa de recorrência local era menor com a radioterapia de longa duração combinada com a quimioterapia do que com a radioterapia de curta duração, particularmente para pacientes com lesões no recto distal, mas a diferença não foi estatisticamente significativa. Outros dados sugerem igualmente que a radioterapia de longo curso combinada com quimioterapia parece ser o tratamento preferido para pacientes com lesões de fase T3 no recto distal. No entanto, nos doentes da fase T3 com lesões no recto proximal, a radioterapia de curta duração é mais eficaz se o tumor não se infiltrar na fáscia mesentérica rectal. A maioria destes estudos tem usado fluorouracil em combinação com radioterapia, mas a capecitabina é também uma boa opção.
O momento da quimioterapia em combinação com a radioterapia de curta duração e o benefício de atrasar a cirurgia estão actualmente a ser estudados em muitas instituições. A maioria dos estudos não encontrou provas de que o uso da radioterapia altere as taxas de metástase distal e a sobrevivência global.
Os dados sobre o papel da terapia neoadjuvante na gestão do cancro do cólon avançado continuam a ser inadequados. Um estudo que inclui 150 pacientes tratados com radioterapia em fases localmente avançadas mostrou que a quimioterapia pré-operatória é viável. A toxicidade e as complicações perioperatórias da quimioterapia pré-operatória foram aceitáveis, enquanto os pacientes mostraram um aumento significativo nas taxas de ressecção R0 (p=0,002). No entanto, são necessários mais dados de ensaios aleatórios para chegar a esta conclusão.
(4), terapia adjuvante.
Os doentes com cancro do cólon de fase III têm um risco de recidiva de 15%-50%. Portanto, a quimioterapia adjuvante é recomendada para todos os pacientes com cancro do cólon de fase III que tenham sido submetidos a cirurgia radical, se não houver contra-indicações óbvias. Os regimes de quimioterapia com fluorouracil podem reduzir as taxas de recorrência em 17% e aumentar a sobrevivência global em 13-15%. Além disso, a capecitabina como agente oral para fluorouracil é comparável aos fármacos intravenosos.
Para melhorar a sobrevivência sem doenças e a sobrevivência global, vários grandes estudos prospectivos estão a tentar oxaliplatina com fluorouracil ou capecitabina. Ao adicionar oxaliplatina foi possível aumentar a sobrevida livre de doenças em 5 anos em 6,2-7,5% e a sobrevida global em 2,7-4,2% em doentes com cancro do cólon de fase III.
Contudo, um subestudo deste estudo mostrou que a oxaliplatina só era benéfica para doentes com menos de 65 ou 70 anos de idade. Outros estudos demonstraram que a adição de bevacizumab ou cetuximab a um regime contendo oxaliplatina não tem qualquer efeito na sobrevivência sem doenças. Além disso, o uso de irinotecan em combinação com fluorouracil não é benéfico e aumenta a toxicidade das drogas.
Tanto a sobrevivência sem doença como a sobrevivência global são melhores na fase II do que na fase III do cancro do cólon, e o benefício da quimioterapia adjuvante na sobrevivência não parece ser tão grande. Por esta razão, a quimioterapia adjuvante é geralmente recomendada para pacientes de fase II que também têm factores de alto risco de recorrência (por exemplo, fase T4, presença de perfuração, obstrução intestinal prévia durante a cirurgia, menos de 12 gânglios linfáticos desobstruídos, etc.). No ensaio de Quasar, a quimioterapia com um regime contendo fluorouracil após ressecção radical em doentes de fase II reduziu a mortalidade por todas as causas (risco relativo de 0,82). Por outras palavras, assumindo uma taxa de mortalidade de 5 anos de 20% para estes pacientes sem quimioterapia, a quimioterapia com um regime contendo fluorouracil iria aumentá-la em 3,6%.
(5), Tratamento após o desenvolvimento de metástases distantes.
A investigação sobre o tratamento do cancro colorrectal com metástases distantes está na realidade para além do âmbito deste artigo. Em geral, para aquelas metástases hepáticas ou pulmonares ressecáveis, a ressecção cirúrgica é recomendada como prioridade. Para metástases não previsíveis, por outro lado, a quimioterapia paliativa deve ser administrada. As abordagens quimioterápicas ao cancro colorrectal percorreram um longo caminho, incluindo medicamentos que inibem a acção das células endoteliais vasculares (bevacizumab e aflibercept), anticorpos monoclonais que inibem o factor de crescimento epidérmico (cetuximab e panitumumab) e inibidores da proteína quinase (regofenibe). Destes, o cetuximab e o panitumumab são geralmente utilizados como parte de uma terapia combinada para pacientes com um RAS (tipo selvagem) sem mutação.
Com os avanços nos regimes de quimioterapia combinados, alguns estudos mostraram que a sobrevivência média dos pacientes que desenvolvem metástases distantes ultrapassou os 20 meses. Alguns pacientes com metástases hepáticas diagnosticadas como não previsíveis tornam-se cirurgicamente ressecáveis após a quimioterapia, e cerca de 30% deles têm uma sobrevida livre de doenças de até 5 anos. O regime e a intensidade da quimioterapia dependem largamente da idade do paciente, das comorbilidades e do grau de progressão do tumor.
7. prevenção.
(1), Prevenção primária.
A redução dos factores de risco de tumores e o aumento das medidas de prevenção de tumores fazem ambos parte da prevenção primária. Estes factores de risco incluem o fumo, o consumo de álcool, a obesidade e algumas doenças crónicas comuns.
Embora alguns ensaios aleatórios tenham demonstrado que certos medicamentos (como a aspirina e a terapia de reposição hormonal) são quimiopreventivos para o cancro colorrectal, os seus efeitos secundários impedem a sua utilização no tratamento preventivo de pessoas com elevado risco de cancro colorrectal. Um estudo observacional sugere que a vitamina D é um candidato promissor à quimioprevenção do cancro colorrectal. No entanto, são necessários mais ensaios aleatórios para confirmar os efeitos específicos.
(2), Prevenção secundária.
A maioria dos cancros colorrectais são lentos a desenvolver e a detecção precoce permite a erradicação cirúrgica. Portanto, a visão secundária de prevenção do cancro colorrectal é a detecção precoce e a ressecção precoce. Uma meta-análise de ensaios randomizados mostrou que o rastreio anual de sangue oculto nas fezes reduziu a mortalidade por cancro colorrectal em 16%.
Alguns estudos observacionais descobriram que a colonoscopia está associada a uma maior redução na incidência e mortalidade do cancro colorrectal, mas os ensaios aleatórios desta investigação só recentemente começaram e levará até meados dos anos 2020 para se chegar a conclusões definitivas.
O teste de sangue oculto fecal, utilizando a química tradicional, demonstrou reduzir a mortalidade por cancro colorrectal. No entanto, este método é altamente específico e pouco sensível, particularmente quando se faz o rastreio de adenomas colorrectais. Nos últimos 30 anos, a detecção imunoquímica da hemoglobina humana nas fezes substituiu gradualmente o método químico tradicional. Ganhou mais aceitação pela sua alta sensibilidade no rastreio tanto do cancro colorrectal como dos adenomas colorrectal. Além disso, os métodos imunoquímicos podem ser automatizados e normalizados para medição quantitativa, tornando assim o teste mais normalizado e simples; e a sua especificidade na detecção de hemoglobina humana permite-lhes evitar interferências nos alimentos, para que os doentes não necessitem de restringir a sua dieta quando se submetem a testes imunoquímicos para sangue oculto fecal.
Vários estudos modelo avaliaram a eficácia e os benefícios do rastreio do cancro colorrectal. A despistagem de sangue oculto fecal é normalmente exigida anualmente ou de dois em dois anos para pessoas com mais de 50 anos de idade, e a sigmoidoscopia de cinco em cinco anos (ou a colonoscopia por fibras ópticas de dez em dez anos). Estudos têm demonstrado que cada ferramenta de rastreio é eficaz e rentável. Contudo, o programa de rastreio mais rentável precisa de ser adaptado ao contexto local (por exemplo, incidência de cancro colorrectal, técnicas de tratamento, etc.).
Os grandes esforços de investigação actuais concentram-se no rastreio não-invasivo de sangue ou fezes. Exemplos incluem a metilação do ADN à base de sangue, marcadores de proteínas e testes de ADN fecal. Embora estas opções estejam a avançar a um ritmo acelerado, até agora não têm sido competitivas em termos de desempenho de diagnóstico e relação custo-eficácia quando comparadas com os métodos convencionais. Um grande número de estudos está também a explorar técnicas de imagem alternativas. Como a TAC e o rastreio endoscópico em cápsulas. No entanto, até agora não têm sido competitivos em termos de custo-eficácia. Há também limitações de radiação à utilização de CT para o rastreio inicial. No entanto, a imagem do cólon por TC continua a ser o método de escolha quando a colonoscopia não está disponível (por exemplo, estrangulamentos intestinais).
Com base nas provas disponíveis, as directrizes recomendam o início do rastreio do cancro colorrectal aos 50 anos de idade com rastreio anual ou bianual para sangue oculto fecal e sigmoidoscopia (ou colonoscopia por fibras ópticas) de cinco em cinco anos. A colonoscopia é obrigatória para pacientes com sangue oculto fecal positivo. Adenomas, adenomas serrilhados, grandes pólipos hiperplásicos (>1cm), pólipos mistos e pólipos hiperplásicos localizados no cólon proximal devem ser removidos cirurgicamente se encontrados por colonoscopia.
Se houver factores de risco adicionais, tais como um parente de primeiro grau a ser diagnosticado com cancro colorrectal, o rastreio tem de começar mais cedo (por exemplo, a partir dos 40 ou 10 anos mais cedo na idade de início do membro mais novo da família imediata). Para famílias de alto risco (com antecedentes familiares de polipose adenomatosa, cancro hereditário do cólon não-poliposo ou doença inflamatória intestinal), as directrizes recomendam um programa de prevenção mais especializado e rigoroso no início da vida.
Os peritos concordam que os programas de rastreio devem ser organizados e incluir convite pessoal, testes e garantia de qualidade. No entanto, a grande maioria dos países ainda não tem a capacidade de os implementar.
(3), Prevenção terciária.
Os estudos aleatórios sobre a prevenção terciária são muito escassos. No entanto, há algumas provas de que as intervenções de exercício podem melhorar a qualidade de vida dos doentes com cancro colorrectal. Novas evidências sugerem que o tabagismo pode contribuir para a progressão da doença e reduzir a sobrevivência global. Portanto, é essencial que os doentes com cancro colorrectal deixem de fumar.
Há também dados que sugerem que a aspirina pode melhorar o prognóstico de subgrupos específicos de cancros colorrectais. São necessários mais ensaios clínicos e estudos epidemiológicos para refinar a prevenção terciária do cancro colorrectal.