1. introdução
Os medicamentos antibacterianos são os medicamentos mais utilizados na prática clínica. A classe D, que é prejudicial para o feto mas é muito necessária clinicamente e não existe nenhuma droga alternativa, deve ser utilizada após pesar os prós e os contras; a classe X, que se provou ter efeitos teratogénicos nos seres humanos, é extremamente prejudicial e é proibida), discutir a aplicação racional de medicamentos antimicrobianos na gravidez.
2. aplicação racional de medicamentos antimicrobianos na gravidez
2.1 Penicilinas
Os antibióticos de penicilina comummente utilizados incluem penicilina, ampicilina, amoxicilina, penicilina V, benzocilina, meticilina, cloxacilina, piperacilina, meloxicilina e aloxacilina.
Os antibióticos de penicilina estão todos listados na classe B da classificação da FDA e são mais seguros de usar durante a gravidez. Dado que a depuração renal deste medicamento aumenta com a taxa de filtração glomerular durante a gravidez, os níveis de sangue em mulheres grávidas tendem a ser mais baixos e podem ser considerados aumentos apropriados da dose.
A penicilina tem sido a mais estudada até à data. A droga tem sido utilizada clinicamente desde os anos 40 e os resultados de estudos retrospectivos em populações relevantes demonstraram que não foram encontrados efeitos adversos no embrião ou no feto com o uso da penicilina no primeiro trimestre de gravidez. A penicilina é eficaz no tratamento da mãe e na protecção do feto em casos de sífilis combinada durante a gravidez.
Nos estudos de monitorização da aplicação de drogas, não foi encontrado qualquer aumento na taxa de malformações fetais devido à ampicilina, amoxicilina, penicilina V e benzatina. A ampicilina, amoxicilina e meticilina têm uma baixa taxa de ligação proteica, passam facilmente através da placenta e atingem 0,5-1 vezes a concentração plasmática materna no líquido amniótico; 90 minutos após a injecção materna de ampicilina, a sua concentração sanguínea é igual à do feto, devido à função renal fetal imatura. A meia-vida da droga é mais longa, e 200-300 minutos depois, a concentração de sangue no feto é 7 vezes maior do que a da mãe. A ampicilina é utilizada em obstetrícia para a ruptura prematura das membranas e para prevenir a infecção intra-uterina.
Foram relatadas malformações em recém-nascidos entregues a mulheres grávidas com cloxacilina, mas a correlação com o medicamento é incerta e pode estar relacionada com a doença sofrida pela sua mãe durante a gravidez.
A piperacilina não passa facilmente pela placenta. Ela e a meloxicilina e a aloxicilina estão disponíveis há pouco tempo, não há informação suficiente sobre a sua segurança na gravidez e a sua utilização não é geralmente recomendada.
2.2 Cefalosporinas
A maioria das cefalosporinas pertence à Classe B, excepto o cefadroxil, que está listado na Classe C da FDA, e são seguros para utilização em gravidez. No entanto, cefoperazona, cefmetazole e cefadroxil contêm cadeias laterais de metiltiotetrazole na sua estrutura, que podem reduzir o protrombinogénio e ter efeitos tóxicos testiculares em estudos com animais, e devem ser utilizados com cautela.
As cefalosporinas passam geralmente através da placenta, mas a concentração no feto é baixa, variando entre um décimo e um terço da concentração materna, com excepção da ceftizoxima, que pode atingir o dobro da concentração materna no feto de uma mulher grávida que usa a droga. Tal como com as penicilinas, uma vez que a depuração renal destes medicamentos aumenta com a taxa de filtração glomerular durante a gravidez, as concentrações de sangue nas mulheres grávidas tendem a ser mais baixas e podem ser considerados aumentos apropriados da dose.
As cefalosporinas de primeira geração comummente utilizadas incluem cefadroxil, cefazolina, cefalexina e cefradina.
O Cefadroxil passa através da placenta e é utilizado oralmente em obstetrícia para o tratamento de infecções do tracto urinário, sem que se observem efeitos teratogénicos ou outros efeitos adversos sobre o feto. As malformações cardiovasculares e a fissura labial e palatina são mais frequentes no feto das mulheres que utilizaram a droga no primeiro trimestre, mas isto pode estar relacionado com a doença da mãe durante a gravidez e o uso combinado da droga.
A Cefazolina pode passar através da placenta para a circulação fetal e líquido amniótico. Um estudo relatou que uma hora após a administração intravenosa de 1 g a uma mulher no final da gravidez, a concentração da droga no sangue do cordão umbilical do feto era aproximadamente um terço da da mãe.
A Cefradina pode passar rapidamente através da placenta, e quando administrada por via intravenosa nas fases média e tardia da gravidez, o pico de concentração do medicamento no sangue umbilical é atingido a cerca de 50 e tem uma concentração terapêutica.
As cefalosporinas de segunda geração comummente utilizadas incluem cefuroxima, cefmetazole e cefaclor. Os dois primeiros medicamentos são utilizados durante a gravidez para atravessar rapidamente a placenta e atingir concentrações terapêuticas na circulação fetal e no líquido amniótico.
As cefalosporinas de terceira geração geralmente utilizadas são cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefoperazona, cefixima e cefbuteno.
As cefalosporinas estão a ser desenvolvidas muito rapidamente e há menos dados sobre elas nos estudos de controlo de aplicação de drogas. O uso de cefadroxil durante a gravidez não foi associado a uma maior taxa de malformações fetais; o uso de cefradina, cefaclor e ceftriaxona foi associado a uma maior taxa de malformações neonatais em mulheres grávidas, mas a correlação com as drogas é incerta e pode estar relacionada com a doença da mulher grávida e o uso combinado das drogas: a segurança de outras cefalosporinas para o feto não está bem documentada e não deve ser preferida sem circunstâncias especiais.
2.3 β-lactamase inibidores
Imipenem, aminotrans, etc. são classificados como classe B pela FDA. Há falta de dados de investigação sobre a sua segurança para o feto e não devem ser utilizados sem circunstâncias especiais.
O ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam e outros inibidores da lactamase β também pertencem à categoria B da FDA. Estes medicamentos são raramente utilizados isoladamente, mas são sobretudo usados em combinação com outros antibióticos.
2.4 Aminoglicósidos
Os aminoglicosídeos não são teratogénicos e os seus efeitos no feto são principalmente sobre a oitava neurotoxicidade e nefrotoxicidade do cérebro. Todos se encontram na categoria D, excepto a gentamicina, que é classificada como categoria C pela FDA. Os aminoglicosídeos podem passar através da placenta e os níveis de sangue fetal são inferiores aos níveis maternais; os níveis de sangue materno podem ser inferiores ao normal durante a gravidez e devem ser monitorizados.
Os aminoglicosídeos prejudicam a função coclear e vestibular. A neomicina, a canamicina e a amikacina afectam principalmente a audição, a estreptomicina e a gentamicina envolvem principalmente o vestíbulo, a tobramicina prejudica a função coclear e vestibular numa extensão aproximadamente igual, e o etilo viologeno é o menos ototóxico.
A toxicidade dos aminoglicosídeos para o nervo cerebral pode ser mecanicamente dividida em dois tipos, sendo um dependente da dose, onde a toxicidade ocorre em relação à dose, método de administração e curso do tratamento, e é mais provável que ocorra em doentes com insuficiência renal, presumivelmente devido a concentrações persistentemente elevadas de fármacos no líquido linfático do ouvido interno, danificando as células capilares internas e externas do aparelho cortical do ouvido interno. As lesões iniciais podem ser reversíveis, mas para além de um certo ponto, os danos tornam-se irreversíveis e permanentes;
O outro tipo é o tipo de mutação genética, em que a toxicidade não está significativamente relacionada com a concentração do sangue ou a concentração da droga no fluido linfático do ouvido interno, e ocorre principalmente em pacientes com mutações genéticas, que foram identificadas no sétimo par de cromossomas, e o tipo de mutação está também relacionado de forma étnica e é herdado principalmente da mãe.
O sítio principal da insuficiência renal por aminoglicosídeos encontra-se no túbulo proximal do rim, mas não envolve o glomérulo. A nefrotoxicidade está em ordem decrescente de canamicina, cisomicina, gentamicina, amikacina, tobramicina, e estreptomicina.
2.5 Tetraciclinas
Classe D da classificação da FDA e proibida durante a gravidez. Os efeitos das tetraciclinas na mãe e no filho são múltiplos. Estudos com animais mostraram que a tetraciclina tem efeitos embriotóxicos no início da gravidez, e é controverso se tem efeitos teratogénicos no feto, tais como deformidades dos dedos ou cataratas congénitas, mas as fases médias e tardias da gravidez são o tempo de desenvolvimento ósseo e dentário do feto. O risco deste efeito é maior a partir do terceiro ano de gestação;
O uso de tetraciclinas durante os 6 anos médios de gestação pode também causar subdesenvolvimento do esmalte dentário, pigmentação castanha e amarelamento dos dentes em fetos e crianças pequenas, estando o grau de descoloração relacionado com a quantidade total utilizada e podendo ser agravado pelo uso repetido; as tetraciclinas podem causar danos hepáticos e ter efeitos tóxicos no fígado de mulheres grávidas e fetos, e as mulheres grávidas com pielonefrite ou insuficiência renal são particularmente susceptíveis à hepatotoxicidade, tendo-se registado muitos casos de uso intravenoso de tetraciclinas em mulheres grávidas. Tem havido muitos relatos de insuficiência hepática aguda causada pelo uso intravenoso de tetraciclina em mulheres grávidas, pelo que a tetraciclina é proibida durante a gravidez.
Estudos sobre o uso de doxiciclina, oxitetraciclina, minociclina e memantina mostraram uma elevada taxa de malformações neonatais em mães que utilizaram estas drogas durante a gravidez e não devem ser utilizadas durante a gravidez. A doxiciclina e a oxitetraciclina causam menos descoloração dos dentes do que outras tetraciclinas.
2.6 Cloranfenicol
O cloranfenicol é classificado como classe C pela FDA. O cloranfenicol pode passar através da placenta, e quando aplicado no final da gravidez, a concentração do fármaco no sangue do cordão umbilical é de 30-106% da da mãe, e não foi encontrado teratogénico.
2.7 Macrolides
FDA classificada como classe C, com a eritromicina como droga representativa. A eritromicina não é considerada teratogénica e não foram observados efeitos adversos nos descendentes, mas a droga raramente passa pela placenta e não pode ter um efeito terapêutico no feto; a eritromicina é utilizada para tratar infecções por micoplasma na gravidez, para reduzir o aborto espontâneo e para reduzir o número de bebés de baixo peso à nascença. A eritromicina é altamente tóxica e deve ser contra-indicada em mulheres grávidas.
Há informação insuficiente sobre a segurança de eritromicinas como a azitromicina, roxitromicina, claritromicina e medetomicina durante a gravidez. A espiramicina é amplamente utilizada na Europa e não foram observados efeitos adversos no feto. A espiramicina ou acetilspiramicina é o tratamento preferido para a infecção por Toxoplasma gondii em mulheres grávidas.
2.8 Sulfassalazina
A FDA classifica a sulfadoxina-pirimetamina como classe B. Não foram encontrados efeitos teratogénicos, mas compete com a bilirrubina para sítios de ligação de proteínas e pode causar icterícia neonatal, encefalopatia de bilirrubina e hiperbilirrubinemia. Não deve ser utilizada no final da gravidez, especialmente no período perinatal.
O sulfametoxazol (Synthroid) é classificado como classe C pela FDA e tem sido relatado em estudos com animais como sendo teratogénico em ratos, sem efeitos semelhantes em coelhos, mas pode aumentar a mortalidade em coelhos grávidos, para os quais não existe informação suficiente em humanos.
O meprobamato é classificado como classe C pela FDA, interfere com o metabolismo do ácido fólico e tem efeitos teratogénicos nos animais. O meprobamato e o sulfametoxazol formam um composto sulfametoxazol (cotrimoxazol), ambos passam através da placenta e têm concentrações no sangue fetal próximas dos níveis de concentração do sangue materno. Um estudo com 2.296 mulheres grávidas que utilizaram cotrimoxazol nos primeiros três meses de gravidez mostrou que 126 recém-nascidos tinham grandes defeitos de nascença, sugerindo que pode haver uma correlação entre cotrimoxazol e altas taxas de malformações neonatais e que não deve ser utilizado durante a gravidez.
2.9 Quinolones
As quinolonas comummente utilizadas incluem norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, enoxacina, lomefloxacina e sparfloxacina, classificadas como classe C pela FDA. Em experiências com animais, não foram encontrados efeitos teratogénicos das quinolonas, e não existe embriotoxicidade, mas existe um fraco efeito mutagénico em doses elevadas; as quinolonas podem causar lesões de cartilagem em tecido articular portador de peso em animais imaturos, dos quais os cães são os mais sensíveis. Em estudos com animais, a ciprofloxacina foi encontrada em altas concentrações na cartilagem osteoarticular, e a destruição do tecido cartilaginoso foi vista à luz e microscopia electrónica e não tinha recuperado após 2 semanas de descontinuação.
Há pouca informação sobre o uso de quinolonas na gravidez humana. De 132 recém-nascidos de mulheres grávidas tratadas com ciprofloxacina, apenas 2 nasceram com defeitos, menos do que o risco esperado de 2-3%; a ciprofloxacina passa lentamente através da placenta e a concentração do fármaco no líquido amniótico 12 horas após a administração excede a concentração do sangue materno por um factor de 10. Também foi documentado que 35 mulheres grávidas que tinham sido tratadas com norfloxacina ou ciprofloxacina para infecções do tracto urinário nos primeiros três meses de gravidez tiveram bebés saudáveis, sem deformidades ou anomalias articulares. Tendo em conta os resultados acima referidos dos estudos com animais, recomenda-se que se tenha cuidado ao usar quinolonas como medicamentos antibacterianos em mulheres grávidas.
2.10 Outros
A vancomicina é classificada como classe C pela FDA e pode passar através da placenta. A vancomicina pode ser aplicada em gestações médias para tratar a corioamnionite a concentrações terapêuticas e não foram encontrados efeitos teratogénicos, mas pode causar ototoxicidade fetal e deve ser usada com especial cuidado.
A furantoína não tem efeitos adversos no feto. Como pode passar através da placenta, poderia teoricamente causar anemia hemolítica em fetos com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase, mas isto não foi clinicamente relatado. O efeito teratogénico da furazolidona no feto não foi relatado. Os doentes com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase podem desenvolver anemia hemolítica após a aplicação deste produto e devem ser utilizados com precaução durante a gravidez tardia.
A clindamicina é normalmente utilizada para o tratamento de infecções anaeróbias resistentes a drogas durante o parto, particularmente no líquido amniótico e após o parto, e pode passar através da placenta e atingir concentrações terapêuticas nos tecidos fetais.
3.Summary
No trabalho clínico, deve ter-se em conta que a gravidez é um período fisiológico muito especial, e quando se utilizam medicamentos antimicrobianos, para além da eficácia dos medicamentos contra bactérias patogénicas, a segurança dos medicamentos é muito importante, e os efeitos adversos dos medicamentos sobre o feto devem ser evitados ao máximo para reduzir ao máximo os defeitos de nascença.