O cancro endometrial é um dos malignos ginecológicos mais comuns, representando cerca de 6% dos cancros nas mulheres. A maioria dos cancros endometriais pode ser diagnosticada por biopsia do endométrio, uma vez que os doentes apresentam sintomas numa fase precoce, e deve ser possível diagnosticar e tratar a maioria dos cancros endometriais precocemente. Embora alguns estudos tenham relatado que a citologia do colo do útero pode ser usada para rastrear o cancro endometrial, não é considerado um método de rastreio válido e fiável.
Estudos têm descoberto que o uso inadequado e a longo prazo de estrogénio está frequentemente associado a uma maior incidência de cancro endometrial e que, em contraste, a adição de progestina ao uso de estrogénio pode prevenir significativamente o aumento do risco de cancro endometrial devido ao uso de estrogénio a longo prazo. Está bem estabelecido que o tratamento pós-operatório com acetonida de triamcinolona em doentes com cancro da mama pode resultar num aumento significativo da incidência de cancro endometrial, provavelmente devido ao efeito estrogénico da triamcinolona sobre o endométrio. Portanto, são necessários exames ginecológicos regulares, especialmente monitorização da espessura do endométrio por ultra-som vaginal, durante o tratamento com acetonido de triamcinolona, especialmente se a paciente experimentar hemorragia vaginal anormal.
Os factores considerados intimamente relacionados com o prognóstico do cancro endometrial incluem diferenciação celular, infiltração muscular, metástase dos gânglios linfáticos, envolvimento do espaço linfovascular, receptores hormonais, etc. No entanto, o crescimento e o modo de propagação dependem largamente da diferenciação celular e estão inter-relacionados, com tumores bem diferenciados que tendem a crescer mais dentro do endométrio, com pouca infiltração muscular, pouca metástase dos gânglios linfáticos Os tumores mal diferenciados são mais susceptíveis de ter infiltração miométrica, mais susceptíveis de ter envolvimento dos gânglios linfáticos e envolvimento linfovascular, frequentemente sem expressão detectável de receptores hormonais, e mais susceptíveis de ter metástases distantes. Um estudo precoce descobriu que se o tumor era de grau 1 e envolvia apenas o endométrio, sem qualquer evidência de metástase intra-abdominal, a hipótese de metástase dos gânglios linfáticos não era geralmente superior a 5%; se o tumor era de grau 2 ou 3, com menos de 1/2 da profundidade da infiltração miométrica e sem evidência clara de metástase intra-abdominal, a hipótese de metástase dos gânglios linfáticos pélvicos era de 5-9%. A hipótese de metástase nos gânglios linfáticos pélvicos é de 5-9% e nos gânglios linfáticos para-aórticos 4%; se as células forem diferenciadas para grau 3, com um infiltrado mixomatoso profundo, com ou sem lesões intra-abdominais, a hipótese de metástase nos gânglios linfáticos pélvicos é de 20-60% e nos gânglios linfáticos para-aórticos de 10-30%. Deve também notar-se que a maioria dos estudos anteriores se baseavam em análises univariadas, enquanto que o factor de prognóstico mais importante encontrado nas análises multifactoriais era a diferenciação celular.
Contudo, não existem actualmente provas suficientes para prever o impacto prognóstico dos doentes que apresentam citologia peritoneal positiva sem provas claras de metástases ectópicas, e existe uma falta de certeza quanto à forma como esta condição deve ser tratada. No entanto, esta condição é pelo menos indicativa do aparecimento de metástases tumorais.
I. Tipos patológicos de cancro endometrial
O tipo patológico mais comum de cancro endometrial é o carcinoma endometrióide, que inclui adenocarcinoma endometrial ciliado, secreto e papilar, bem como o tradicional carcinoma endometrial com diferenciação epitélica escamosa, ou seja, o carcinoma adenosquâmico endometrial e o carcinoma adenosquâmico endometrial, que representam cerca de 75% a 80% do cancro endometrial.
Nos últimos anos, com o progresso no campo da patologia obstétrica e ginecológica e o avanço dos métodos de exame, especialmente devido ao aprofundamento da compreensão, verificou-se que, para além dos tipos patológicos acima referidos, existem também alguns tipos especiais de carcinoma endometrial, o comportamento biológico clínico destes tipos especiais é muito diferente do do carcinoma endometrial tradicional, ou seja, o carcinoma endometrióide, como o primeiro é bem diferenciado, tem pouca ou nenhuma infiltração miométrica, é menos susceptível de invadir o espaço linfo-vascular, e O prognóstico é melhor, uma vez que o primeiro tipo é bem diferenciado, tem infiltração mielóide superficial ou mínima, é menos susceptível de invadir o espaço linfovascular, é mais susceptível de expressar receptores de progesterona, é sensível a hormonas e quimioterapia, e é facilmente confinado ao útero. Este tipo é altamente susceptível ao envolvimento intersticial linfovascular e tem um mau prognóstico devido à falta de receptores de progesterona e insensibilidade às hormonas, sendo geralmente referido como carcinoma não endometrióide.
Entre os tipos específicos de carcinoma não endometrióide, o Carcinoma Seroso Papilar Uterino (UPSC) é mais comum, representando aproximadamente 10% de todos os carcinomas endometriais. A patologia é semelhante à do carcinoma papilífero plasmocitóide dos ovários e oviductos, com marcada anisotropia nuclear e numerosas divisões nucleares. A biologia clínica é muito pobre, e as metástases na cavidade intra-abdominal ou locais mais distantes podem ocorrer em 50-75% dos casos quando a lesão está confinada ao endométrio ou aos pólipos endometriais. Num estudo do UPSC confinado ao endométrio, 22% tinham metástases cervicais, 5% tinham metástases tubárias, 10% tinham metástases de superfície ovariana, e 25% tinham metástases peritoneais e omentais maiores. A doença tem maior probabilidade de recidiva, com uma taxa de recidiva de 31% a 50% em doentes da fase I, um tempo médio de recidiva de 38 meses, e 46% dos locais de recidiva na cavidade abdominal. O prognóstico da doença é pobre, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos relatada de 35%-50% para os doentes com doenças de fase I e II e de 0-15% para as doenças de fase III e IV.
Além disso, o carcinoma endometrial de células claras é o segundo tipo mais comum de carcinoma endometrial, representando cerca de 2% a 5% dos carcinomas endometriais, e as suas lesões são morfologicamente semelhantes aos carcinomas celulares claros do ovário e da vagina. O prognóstico é significativamente pior do que o do carcinoma endometrióide, e ainda pior do que o do UPSC.
O carcinoma escamoso epitelial endometrial é raro e menos frequente, sendo responsável por quase 1% dos carcinomas endometriais.
II. sistema de estadiamento do cancro endometrial
O sistema de estadiamento do cancro endometrial promulgado pela Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) em 1971 é um sistema de estadiamento clínico, que se baseia nos resultados de exames clínicos e testes auxiliares, especialmente de raspagem segmentar. Este sistema de encenação é agora raramente utilizado. No entanto, ainda é aplicável para os casos que não são adequados para cirurgia.
O sistema de estadiamento que é agora amplamente utilizado na China e no estrangeiro é o sistema de estadiamento cirúrgico-patológico para o cancro endometrial recomendado pelo Comité do Cancro da FIGO em Outubro de 1988, como se pode ver no quadro abaixo.
Estadiamento cirúrgico-patológico do cancro endometrial
Estágio Extensão do tumor
Etapa I
I a (G1,2,3) Lesão confinada ao endométrio
I b (G1,2,3) infiltrações de lesão <1/2 do miométrio
I c (G1,2,3) infiltrações de lesão >1/2 miométrio
Etapa II
IIa (G1,2,3) A lesão infiltra-se apenas nas glândulas cervicais
IIb (G1,2,3) Infiltração do mesênquima cervical
Etapa III
IIIa (G1,2,3) A lesão invade o plasma uterino e/ou adnexa e/ou é citologicamente positiva na cavidade peritoneal
IIIb (G1,2,3) Metástase vaginal
IIIc (G1,2,3) Metástase na pélvis e/ou gânglios linfáticos para-aórticos
Etapa IV
IVa (G1,2,3) Lesão envolvendo a bexiga e/ou mucosa intestinal
IVb (G1,2,3) Metástases à distância incluindo gânglios linfáticos extra-abdominais e/ou inguinais
Nota: A classificação histopatológica é baseada nos seguintes critérios.
G1: tipo de crescimento sólido não-químico ou não-multiroso ≤ 5%.
G2: tipo de crescimento sólido não-químico ou não-multiroso de 6% a 50%.
G3: tipo de crescimento sólido não-químico ou não-mulberry >50%.
O Comité do Cancro da FIGO tem algumas notas sobre o novo estadiamento: 1. uma vez que o cancro endometrial é agora estadiado cirurgicamente, o método anteriormente utilizado de raspagem segmentar para diferenciar entre as fases I ou II já não é utilizado; 2. a radioterapia é preferida numa minoria de pacientes e o estadiamento clínico adoptado pela FIGO em 1971 ainda é utilizado, mas deve ser notado; 3. a espessura do miométrio deve ser medida ao mesmo tempo que a profundidade da infiltração do cancro. Também se deve notar o seguinte em relação à classificação patológica: 1. se o núcleo for claramente atípico, a classificação patológica deve ser aumentada em um nível; 2. a classificação do núcleo é mais importante para o plasmocitoma, carcinoma de células claras e carcinoma de células escamosas; 3. o adenocarcinoma com epitelização escamosa é classificado de acordo com a classificação do núcleo no componente glandular.
Tratamento cirúrgico do cancro endometrial
A cirurgia é o tratamento fundamental do cancro endometrial e é o tratamento preferido. Como o cancro endometrial está dividido em carcinomas endometrióides e não endometrióides em termos de patologia, e os dois são completamente diferentes em termos de comportamento biológico, são actualmente defendidas diferentes abordagens cirúrgicas para diferentes tipos de cancro endometrial.
(i) Abordagem cirúrgica do carcinoma endometrióide
O objectivo da cirurgia é realizar um estadiamento cirúrgico-patológico completo e remover tanto o útero como quaisquer lesões em que o cancro seja susceptível de metástase ou tenha metástase.
Há três opções de tratamento cirúrgico.
1. cirurgia de estadiamento completo: Este é o procedimento mais utilizado em casa e no estrangeiro. O âmbito da cirurgia inclui histerectomia total, dupla ressecção anexial, exame citológico do fluido de lavagem pélvica e abdominal, ressecção de gânglios linfáticos pélvicos e para-aórticos (ou biopsia). Como o cancro endometrial cresce lentamente e pode ficar confinado ao útero durante um período de tempo considerável, se não houver infiltração miométrica ou se a profundidade da infiltração miométrica não atingir 1/2 do miométrio e o grau histológico for G1, a hipótese de metástase dos gânglios linfáticos nesses casos é <5% e muitos colegas acreditam que a dissecção dos gânglios linfáticos não é uma opção nos casos em que a cirurgia não está disponível ou o estado do paciente não o permite. Muitos autores acreditam que em pacientes jovens, bem diferenciados e sem infiltração muscular profunda, pode ser feita uma tentativa bem informada de preservar um ou ambos os ovários. No entanto, se se verificar que o tumor se estendeu para além do útero ou é citologicamente positivo no momento da cirurgia, o omentum também deve ser removido ao mesmo tempo.
O procedimento de estadiamento completo pode agora ser realizado utilizando a abordagem cirúrgica aberta clássica e o procedimento laparoscópico que é agora amplamente utilizado tanto a nível nacional como internacional. O primeiro tem a vantagem de uma exposição adequada, o que, além de obter uma melhor visão, permite também a palpação e a gestão atempada de condições especiais identificadas durante a cirurgia, especialmente para complicações cirúrgicas, enquanto o segundo tem a principal vantagem de ser menos invasivo, com uma rápida recuperação pós-operatória para o paciente, e tem todas as possibilidades de substituir a cirurgia aberta num futuro próximo.
2. histerectomia sub-extensiva ou histerectomia total alargada: Como resultado da alta taxa de recorrência do coto vaginal após a histerectomia convencional, é feita uma tentativa de prolongar a operação, que não inclui linfadenectomia pélvica, cortando e ligando a artéria uterina no exterior do uréter, depois libertando uma secção de 5-6 cm do uréter para baixo e empurrando a bexiga mais para baixo, de modo que, ao mesmo tempo que se retira o útero, uma porção do tecido parametrial e cerca de 2 cm da bexiga pode ser removida. Uma parte do tecido parametrial e cerca de 2 cm da abóbada vaginal é removida ao mesmo tempo. Este procedimento é apenas ligeiramente mais longo do que uma histerectomia convencional, com poucas dificuldades operacionais ou traumas, e muito poucas fístulas ureterais são formadas no pós-operatório, ajudando a reduzir a taxa de recidiva após a cirurgia.
3. histerectomia extensa: A operação cobre o útero, todo o tecido parametrial, o segmento vaginal superior de 3-4 cm de comprimento e os gânglios linfáticos pélvicos. Este procedimento é normalmente utilizado em casos em que as células são pouco diferenciadas, a infiltração miométrica é profunda ou o cancro invadiu o canal cervical e o exterior do útero.
Os três procedimentos acima descritos são actualmente utilizados para pacientes com cancro endometrial, mas os dois últimos são utilizados há pelo menos trinta anos no tratamento do cancro endometrial, na esperança de se conseguir uma cura radical através da cirurgia. Com o desenvolvimento da tecnologia de radiação e o uso generalizado da quimioterapia, o tratamento do cancro endometrial evoluiu gradualmente para a utilização de uma combinação de tratamentos. Por outras palavras, o tratamento actual para o carcinoma endometrióide é primeiro realizar um estadiamento cirúrgico completo e depois decidir se se deve dar tratamento adjuvante, ou seja, quimioterapia e/ou radioterapia, com base nos achados patológicos, ou seja, a presença ou ausência de factores de alto risco.
(ii) Abordagem cirúrgica do carcinoma não endometrióide
A razão para separar o carcinoma não endometrióide do carcinoma endometrial é que o seu comportamento biológico é muito semelhante ao do carcinoma epitelial dos ovários e muitos estudos têm descoberto que o tratamento do carcinoma ovariano é significativamente mais eficaz do que o tratamento convencional do carcinoma endometrial.
Os procedimentos cirúrgicos actuais para cancros não endometrióides incluem histerectomia total, omentectomia, dissecção de gânglios linfáticos pélvicos e para-aórticos, apendicectomia, e, claro, exame citológico de ascite ou fluidos pélvicos e abdominais, e, se o tumor estiver significativamente para além do útero, cirurgia citoreducativa semelhante à do cancro dos ovários. A quimioterapia pós-cirúrgica também é importante, e a maioria dos regimes de quimioterapia para o cancro do epitélio ovariano são necessários.
Se o tumor estiver principalmente confinado ao útero e não houver metástases intra-abdominais óbvias, a operação pode ser feita laparoscopicamente: contudo, se já houver metástases intra-abdominais óbvias, é mais aconselhável uma cesariana, especialmente se houver um grande bolo omental.
Radioterapia para o cancro endometrial
A radioterapia é um dos principais meios de tratamento do cancro endometrial, e existem dois métodos principais: a irradiação intracavitária e extracorporal, e a radioterapia pré-operatória e pós-operatória. Para os pacientes que não podem ser operados por algumas razões, também podem ser tratados apenas com radioterapia.
A combinação de cirurgia e radiação pode ser sob a forma de irradiação intra-uterina pré-operatória, irradiação intravaginal pós-operatória, irradiação extracorpórea pré-operatória e irradiação extracorpórea pós-operatória. Actualmente, devido à utilização de estadiamento patológico cirúrgico para o cancro endometrial, o que significa que a maioria dos pacientes requer estadiamento cirúrgico, a radioterapia pré-operatória está a diminuir e é mais amplamente utilizada como radioterapia adjuvante após a cirurgia para os pacientes com factores de prognóstico deficientes. Embora a radioterapia desempenhe um papel central na gestão do cancro endometrial, ainda nos deixa com uma série de problemas inexplicáveis. Um dos problemas mais representativos é que a radioterapia pode reduzir significativamente a recorrência local após a cirurgia, mas não melhora a sobrevivência dos pacientes com cancro endometrial; além disso, a radioterapia não previne a recorrência à distância após a cirurgia, e foi mesmo sugerido que embora a radioterapia possa reduzir significativamente a recorrência local, ela aumenta a recorrência à distância. Por conseguinte, cada vez mais estudiosos propõem o conceito de tratamento de tratamento abrangente.
V. Quimioterapia para o cancro endometrial
Actualmente, deve dizer-se que a quimioterapia não é necessária para a maioria dos doentes com cancro endometrial. A quimioterapia é principalmente utilizada para aqueles com tipos patológicos específicos, tecido tumoral pouco diferenciado, expressão negativa de receptores de estrogénio e progesterona, ou certos doentes com doença avançada ou recorrente.
Para o carcinoma endometrióide, a terapia com um único fármaco é raramente utilizada e a quimioterapia combinada é mais frequentemente utilizada. Embora os regimes de combinação e as doses utilizadas não tenham sido normalizados, os agentes mais utilizados são a adriamicina (ADM), a ciclofosfamida (CTX), a cisplatina (DDP) ou a carboplatina (CARBO). O regime de quimioterapia mais utilizado é o PAC e atinge uma taxa de eficiência de 50% a 60%. Embora seja mais provável que o cancro endometrial com factores de alto risco tenha recorrência extra-pélvica, o valor da radioterapia pós-operatória é mais limitado. Burke et al. realizaram um estudo prospectivo de 62 pacientes com factores de alto risco que receberam quimioterapia com PAC (DDP 50mg/m2, ADM 50mg/m2, CTX 500mg/m2) a cada 4 semanas para 6 cursos, e descobriram que a quimioterapia, embora Burke et al. também tentaram um estudo prospectivo de 33 casos avançados e/ou recaídos com carboplatina (360mg/m2) a cada 4 semanas, dos quais 13 conseguiram uma remissão completa, e sugeriram que a carboplatina poderia ser utilizada para tratamento paliativo em casos avançados ou recaídos e foi bem tolerada. Houve também alguns estudos que tentaram utilizar paclitaxel/carboplatina para quimioterapia com algum sucesso. O número exacto de cursos de quimioterapia que devem ser ministrados para o cancro endometrial é determinado pela condição do paciente, o seu estado sistémico e se a radioterapia é ou não ministrada no pós-operatório, e pode geralmente ser aplicada para 3-6 cursos. Para pacientes com doenças avançadas, a combinação de quimioterapia é mais susceptível de ser administrada em conjunto com medicamentos à base de progestina, mas é difícil responder se esta combinação é melhor do que apenas a quimioterapia.
Para pacientes com carcinoma não endometrióide, a quimioterapia pós-operatória é essencial e é o tratamento mais importante após a cirurgia, e o regime é principalmente semelhante ao utilizado para o cancro dos ovários.
(iv) Terapia de progestina.
Desde os anos 50, os medicamentos sintéticos de alta eficiência progesterona foram introduzidos um após o outro, e no início dos anos 60, foram utilizados no tratamento do cancro endometrial e alcançaram efeitos curativos relativamente óbvios. O tecido tumoral sofre geralmente um processo de diferenciação, maturação, atrofia e finalmente desaparece.
As principais aplicações clínicas da progesterona são as seguintes.
1. lesões pré-cancerosas do endométrio, isto é, hiperplasia atípica do endométrio; 2. aqueles que não são adequados para tratamento cirúrgico padrão; 3. casos avançados; 4. casos recorrentes.
Há opiniões diferentes sobre os medicamentos específicos a serem utilizados. No entanto, há dois princípios que precisam de ser cumpridos quando se administra medicação. Em primeiro lugar, a dose deve ser elevada, frequentemente mais de dez vezes a dose diária da contracepção convencional; em segundo lugar, deve ser administrada durante um longo período de tempo. Não há consenso quanto ao nível da dose e quanto tempo esta deve ser utilizada.
Muitos casos avançados ou recorrentes de cancro endometrial mostraram resultados positivos, com desaparecimento completo de lesões nos pulmões, ossos ou cavidade abdominal, remissão sustentada e mesmo sobrevivência durante muitos anos sem sinais de recorrência após o tratamento. Estudos actuais mostram que cerca de 70% dos casos podem alcançar uma melhoria sintomática subjectiva, 30%-35% dos doentes têm efeitos objectivos óbvios, e 20% estão em remissão sustentada ou mesmo curados; alterações histológicas começam a ocorrer após uma semana de tratamento, e em todos os casos eficazes, os efeitos terapêuticos significativos devem aparecer em cerca de 4-6 semanas; o tecido canceroso com boa diferenciação e crescimento lento é geralmente mais eficaz; lesões metastáticas nos pulmões e ossos são geralmente mais eficazes do que as da pélvis. As lesões metastáticas no pulmão e no osso são geralmente mais eficazes do que as recidivas pélvicas ou abdominais.
Embora a terapia do progestogénio para o cancro endometrial seja mais amplamente utilizada, ainda não é considerada madura. A maioria dos casos são avançados ou recorrentes, e como são frequentemente utilizados adjuvantes, com muitos factores confusos, é por vezes difícil fazer uma avaliação objectiva. Estudos demonstraram que a presença ou ausência de um receptor está directamente relacionada com a eficácia da terapia de progestogénio. É geralmente aceite que um receptor positivo está associado a uma boa resposta à terapia de progestogénio, enquanto que um receptor negativo está associado a uma má resposta.