P1: Onde é que o cancro colorrectal pode metástasear normalmente?
A1: O cancro colorrectal metástase mais frequentemente no fígado, com mais de metade dos doentes com cancro colorrectal a experimentarem metástases hepáticas de forma síncrona ou assíncrona. Os pulmões são o segundo órgão mais comum para o qual o cancro colorrectal metástase, seguido pelo abdómen. O envolvimento peritoneal é considerado como carcinomatose peritoneal e, em alguns casos, como tumores peritoneais pseudomucinológicos, particularmente tumores primários originários do apêndice. As metástases cerebrais e ósseas são menos comuns. Então, é possível o cancro colorrectal metástase apenas para os pulmões e não para o fígado? Claro que se pode apresentar desta forma, mas é apenas relativamente raro.
P2: Quanto tempo pode viver um doente com cancro colorrectal metastásico?
A2: O período de sobrevivência de um paciente é principalmente determinado pela fase do tumor. A taxa de sobrevivência relativa de 5 anos para pacientes com cancro colorrectal localizado é de 90%, enquanto a taxa de sobrevivência relativa de 5 anos para aqueles com metástases distantes do cancro colorrectal é de apenas 12% a 19%.
P3: Como devem ser tratados os doentes que se apresentam com cancro colorrectal metastásico?
A3: Actualmente, o principal tratamento para o cancro colorrectal de fase I-III ainda é a cirurgia, enquanto que os doentes com cancro colorrectal de alto risco de fase II e III também são submetidos a quimioterapia adjuvante pós-operatória, enquanto que a quimioterapia é o principal tratamento para o cancro colorrectal de fase IV, embora a ressecção cirúrgica ou o tratamento intervencional também possam ser realizados em alguns doentes com metástases únicas.
As metástases hepáticas simultâneas de cancro colorrectal podem ser ressecadas simultaneamente ou em fases tanto para o tumor primário como para as metástases hepáticas. Em alguns casos, a ressecção cirúrgica pode ser considerada para metástases pulmonares isoladas, sem outras metástases. O cancro colorrectal metastático intrapulmonar não detectável pode ser tratado como metástases hepáticas. O tratamento paliativo é utilizado para o carcinoma peritoneal e a quimioterapia sistémica é utilizada para o cancro colorrectal metastásico avançado.
Q4： Quanto tempo pode viver um doente com cancro colorrectal metastático que pode ser operado?
A4: A ressecção cirúrgica é o único tratamento decisivo para o cancro colorrectal metastásico, e pode aumentar a taxa de sobrevivência dos pacientes em 25% a 50%. No entanto, apenas 10-20% dos doentes que apresentam metástases hepáticas têm tumores ressecáveis.
Naturalmente, a definição de ressecabilidade está agora a evoluir, ou seja, a capacidade de obter uma ressecção completa do tumor com margens negativas do tumor com requisitos mínimos, preservando ao mesmo tempo tecido hepático suficiente para manter a função hepática normal. Os pacientes com metástases hepáticas ressecáveis ou potencialmente ressecáveis beneficiam de quimioterapia perioperatória, como a quimioterapia neoadjuvante pré-operatória e a quimioterapia adjuvante pós-operatória.
As vantagens da quimioterapia neoadjuvante são a remoção pré-operatória das micrometástases, a avaliação da resposta à quimioterapia e o tempo para avaliar se se formarão mais metástases fora do fígado. As desvantagens da quimioterapia neoadjuvante são que existe o risco de o tumor progredir, privando assim o paciente de uma janela cirúrgica, que a plena validade radiológica (embora os tumores vivos ainda sejam detectáveis histopatologicamente) pode dificultar a ressecção cirúrgica, e que a quimioterapia induzida pelo fígado adiposo e os danos sinusoidais podem aumentar a mortalidade e a incapacidade pós-operatória. Isto exige que o radiologista trabalhe em estreita colaboração com o oncologista médico e o oncologista cirúrgico para determinar o momento apropriado da cirurgia.
P5: Existe alguma forma de transformar um cancro colorrectal metastático inoperável num cancro colorrectal cirurgicamente ressecável?
A5: Sim, para alguns pacientes. Os pacientes seleccionados podem ter metástases não previsíveis transformadas em tumores ressecáveis por ‘quimioterapia de modificação’ (para a distinguir da quimioterapia neoadjuvante). O objectivo da quimioterapia é reduzir o tamanho do tumor e assim criar a oportunidade para a ressecção cirúrgica. Tal como na quimioterapia neoadjuvante, a duração da quimioterapia de revisão deve ser tão curta quanto possível e a cirurgia deve ser feita o mais rapidamente possível para excluir o risco de danos no fígado adiposo e seio hepático relacionados com a quimioterapia.
P6: Quanto tempo pode viver um doente com cancro colorrectal metastático inoperável?
A6: Como disse anteriormente, quanto tempo se vive depende da fase do tumor. O cancro colorrectal de fase IV é definido como cancro colorrectal com metástases distantes, onde a fase IVA é definida como cancro colorrectal confinado a um único órgão ou local, enquanto a fase IVB é definida como cancro colorrectal envolvendo mais do que um órgão, local ou peritoneu.
Nos últimos 10 anos, tem havido uma mudança significativa no tratamento do cancro colorrectal fase IV ou cancro colorrectal metastático, resultando num aumento significativo do tempo de sobrevivência global destes pacientes, de menos de 6 meses para quase 2 anos. Isto deve-se em grande parte a novas abordagens quimioterápicas, ao uso crescente da ressecção hepática para pacientes com metástases únicas e à identificação de novos alvos moleculares e dos seus inibidores associados.
P7: O que devo fazer se o meu fígado não for cirurgicamente ressecável para o cancro colorrectal metastásico?
A7: O tratamento directo do cancro colorrectal hepático metastásico continua a ser controverso e é um campo em evolução. Os oncologistas realizam frequentemente tratamento directo do fígado quando o fígado é o único local de metástases. Apresentam-se a seguir as principais modalidades de tratamento não cirúrgico actualmente disponíveis.
Infusão Arterial Hepática (IHA) é a colocação cirúrgica de um tubo de quimioterapia arterial hepática utilizado para infundir medicamentos de quimioterapia, aproveitando o aumento do fornecimento de sangue à artéria metastática para criar uma infusão selectiva de alta dose. os proponentes da IHA acreditam que ajuda no controlo local do tumor.
A Radioembolização Trans-material com Microsferas de Ítrio-90 é utilizada em pacientes refractários sem metástases extra-hepáticas significativas na terapia de primeira e segunda linha.
A ablação percutânea é utilizada para pacientes que não são candidatos a cirurgia devido a co-morbilidades, fígado residual futuro insuficiente ou em combinação com cirurgia para alcançar um estado livre de tumores, tais como ablação por radiofrequência, crioablação e ablação por microondas. A ablação por radiofrequência é mais amplamente utilizada para procedimentos locais de ablação devido às suas baixas taxas de incapacidade e letalidade, embora vários estudos retrospectivos tenham descoberto que a ablação por radiofrequência é inferior à ressecção cirúrgica em pacientes com tumores ressecáveis devido à sua maior taxa de recidiva.
P8: Que tratamentos estão disponíveis para doentes com cancro colorrectal metastásico avançado?
A8: Quimioterapia sistémica, que é uma forma de quimioterapia paliativa. Cerca de 80-90% dos cancros colorrectais metastáticos são tumores não previsíveis. O tratamento actual para a maioria dos cancros colorrectais metástáticos e disseminados é a quimioterapia paliativa. Os agentes quimioterápicos citotóxicos utilizados para o cancro colorrectal metastático são 5-FU/LV (leucovorina), capecitabina (capecitabina), oxiliplatina (oxaliplatina) e irinotecano (irinotecano). Todos estes medicamentos são frequentemente utilizados em combinação e raramente são utilizados individualmente para tratamento. Actualmente, os regimes de tratamento de primeira linha mais utilizados para o cancro colorrectal metastático são o 5-FU/LV em combinação com oxiliplatina (FOLFOX) e o 5-FU/LV em combinação com irinotecan (FOLFIRI). O tratamento sequencial do cancro colorrectal metastásico com FOLFOX e FOLFIRI melhorou o tempo médio de sobrevivência dos pacientes em aproximadamente 20 meses. Embora os dois regimes não possam ser distinguidos pela sua eficácia pós-tratamento, têm toxicidade claramente diferente: FOLFOX pode causar nefropatia, enquanto FOLFIRI pode causar diarreia grave. Para pacientes com tumores não incisionais, os oncologistas administram tratamento individualizado a cada paciente, continuando com o mesmo regime enquanto o paciente o tolerar e a avaliação radiológica for boa. Os intervalos de quimioterapia são necessários devido à toxicidade dos medicamentos de quimioterapia e à fadiga e fraqueza do paciente. O oncologista mudará o regime de quimioterapia quando houver provas radiológicas definitivas da progressão do tumor.
P9: Qual é a eficácia da terapia molecular direccionada para o cancro colorrectal metastásico?
A9: A terapia direccionada molecular é na realidade uma proteína (por exemplo, anticorpo) com uma proteína específica (por exemplo, receptor) sobre o tumor que tem uma correspondência de um para um, e o medicamento direccionado liga-se à proteína específica sobre o tumor no corpo humano.
Bevacizumab, um anticorpo monoclonal ligado ao Factor de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF), foi aprovado pela FDA dos EUA em 2004 como tratamento de primeira linha para o cancro colorrectal metastásico. As recentes directrizes da NCCN também recomendam a adição de bevacizumab à quimioterapia de primeira linha combinada de FOLFOX, FOLFIRI e 5-FU/LV.
O Cetuximab, um anticorpo monoclonal quimérico de rato humano, e o panitumumab, um anticorpo monoclonal totalmente humano, foram aprovados pela FDA dos EUA para o tratamento do cancro colorrectal metastásico em 2004 e 2006, respectivamente. Ambos os medicamentos são anticorpos anti-EGFR que inibem a sinalização intracelular como a via RAS/RAF/MAPK, ligando-se à região extracelular do Receptor do Factor de Crescimento Epidérmico (EGFR).
Estudos recentes mostraram que as mutações numa proteína de sinalização intracelular, KRAS (visto em 35-45% dos casos de cancro colorrectal), podem levar à activação da via EGFR e determinar a resposta dos anticorpos anti-EGFR. As directrizes da NCCN recomendam a genotipagem do KRAS para todos os doentes com cancro do cólon em fase IV. As mutações têm efeitos semelhantes aos das mutações KRAS.
Abciximab (Ziv-aflibercept) é uma proteína recombinante constituída pelo receptor VEGF humano 1 e receptor 2, que se funde ao segmento Fc da imunoglobulina humana G1 inibindo a ligação dos ligandos e organizando a activação do receptor VEGF. O Abciximab em combinação com o FOLFIRI demonstrou ser uma opção eficaz de tratamento de segunda linha quando a progressão do tumor ocorre com regimes de primeira linha não contendo FOLFOX.
O regorafenibe é um inibidor de cinase multifacetado com a capacidade de inibir o receptor VEGF, Kit, receptor de factor de crescimento derivado de plaquetas e várias outras kinases. Ensaios clínicos recentes mostraram um benefício moderado de sobrevivência de 6 semanas com Regorafenib em doentes com cancro colorrectal metastático resistente a todos os agentes de quimioterapia e que foi aprovado pela FDA dos EUA em 2012.
P10: Quais são as complicações e toxicidade das drogas associadas ao tratamento do cancro colorrectal metastásico?
A10: Os agentes quimioterápicos citotóxicos podem causar hepatotoxicidade (síndrome de obstrução hepática e sinusoidal hepática, etc.), doença pulmonar intersticial, nefropatia e supressão da medula óssea (infecções oportunistas e colite neutropénica). As terapias com alvos moleculares podem causar pneumatização da parede intestinal, perfuração, fístulas tumor-intestinais, tromboembolismo, colecistite, pancreatite e doença intersticial pulmonar.