A síndrome de desmielinização osmótica (ODS), também conhecida como síndrome de mielinólise osmótica (OMS), é uma rara desordem central não-inflamatória aguda desmielinizante, principalmente devido às células cerebrais terem-se adaptado a um estado hipotónico durante a hiponatremia crónica. É uma doença aguda não-inflamatória central desmielinizante rara, principalmente devido a um estado hipotónico ao qual as células cerebrais se adaptaram durante a hiponatremia crónica. O primeiro relatório detalhado da mielinólise simétrica não-inflamatória no pontine central foi feito por Adams em 1959 e foi nomeado mielinólise pontine central (CPM). Em 1962, descobriu-se que as lesões por perda de mielina podiam também envolver outras áreas fora das pons, tais como os gânglios basais, tálamo e matéria branca subcortical, e podiam apresentar alterações patológicas semelhantes e sintomas e sinais clínicos correspondentes, representando cerca de 10% da CPM, que é chamada mielinólise extrapontina (EPM). A doença é rara, e devido à sua etiologia incerta, pode ocorrer em todos os departamentos clínicos. Wang Aihua, Departamento de Neurologia, Hospital de Montanha de Qianfo, Província de Shandong, China
1 Etiologia
O alcoolismo crónico e a desnutrição são as etiologias mais certas, sendo responsáveis por cerca de 39% dos casos. Em contraste, a sobre-correcção da hiponatremia tornou-se a segunda causa principal após 1986, sendo responsável por cerca de 21,5% dos casos. As doenças que causam hiponatremia incluem cirrose hepática, reidratação maciça, dependência de drogas, síndrome anormal de secreção hormonal anti-diurética, cirurgia da hipófise, cancro do pulmão e do intestino, e uso diurético a longo prazo. No mesmo ano, foi relatado que 17% do CPM foi causado por transplante de fígado, tornando-o na terceira causa principal. Os principais factores, especialmente nos 30 dias após o transplante do fígado, incluem sepse, perturbações metabólicas, encefalopatia hepática, hipoxia, tacrolimus e uso de ciclosporina. Queimaduras, SIDA, hiperemese na gravidez, síndrome do sistema nervoso central seco, lúpus eritematoso sistémico, hepatite citomegalovírus, síndrome fagocítica associada ao EBV, anafilaxia, acidente vascular cerebral, irritabilidade psicogénica, anorexia nervosa, transplante pós-hematopoiético de células estaminais para leucemia linfoblástica aguda, pós-hemodiálise para síndrome uremica, pós-tratamento da hiperamonia devido a deficiência de transcarbamilase de ornitina e hormona antidiurética ODS devido à deficiência de receptores tem sido relatada nos últimos anos. Recentemente, a deficiência de ácido fólico e a redução do fosfato sanguíneo foram também sugeridos como factores relevantes, e os medicamentos (diuréticos, inibidores de crescimento, agentes hipoglicémicos, antidepressivos, barbitúricos, antamina, preparações parenterais de magnésio, overdose de arginina, toxicidade do lítio, etc.) podem causar o súbito aparecimento da ODS em doentes saudáveis.
2 Patogénese
A patogénese da doença ainda não é clara, mas muitos acreditam que está relacionada com a destruição do BBB, danos osmóticos às células endoteliais e toxicidade da mielina devido ao metabolismo nocivo dos oligodendrócitos. Riggs et al. sugerem que a osmolaridade e a distribuição de oligodendrócitos são mais importantes do que a rápida correcção de baixo sódio, uma vez que as rápidas mudanças na osmolaridade do soro são mais susceptíveis de causar ODS, seja baixo ou alto sódio. Como nos pacientes com alcoolismo crónico ou doença hepática, a maioria carece de glicose e glicogénio hepático suficientes para manter a actividade da bomba de Na+-K+ ATPase da célula glial, levando a perturbações electrolíticas no cérebro, exacerbadas pela redução da absorção de glicose pelo cérebro devido à deficiência de VitB1. A libertação neuronal de glutamato e outras substâncias excitatórias em resposta a osmolalidade alterada, canais de Ca2+ alterados e concentrações intracelulares aumentadas de Ca2+ causam apoptose. silver et al. sugerem que existe uma estreita correlação com os osmólitos orgânicos, e que não só existem alterações electrolíticas em resposta a osmólitos com baixo teor de sódio, mas também os osmólitos orgânicos como os aminoácidos (por exemplo, alanina, glutamato, taurina, glicina) e os açúcares (por exemplo, inositol) são também alterados, e a correcção rápida de osmólitos com baixo teor de sódio permite a rápida recuperação dos electrólitos intracelulares, mas não corrige rapidamente os osmólitos orgânicos perdidos, levando a danos celulares e desmielinização. Em modelos animais experimentais, verificou-se que as regiões do cérebro com a mais lenta recuperação de osmólitos orgânicos após a rápida correcção da hiponatremia são as mais severamente desmielinizadas. Os doentes com alcoolismo e desnutrição, que são geralmente deficientes em osmólitos orgânicos, encontram-se então num ambiente de alto risco para o amassamento celular, e a matéria cinzenta adjacente aos vasos sanguíneos é mais susceptível a danos quando o sódio sanguíneo é reduzido, deixando a ponte cerebral particularmente vulnerável à toxicidade da mielina que derrama dos vasos. No entanto, nenhum destes mecanismos é bem compreendido e é necessária mais investigação para os confirmar.
3 Manifestações clínicas e diagnóstico
3.1 Manifestações clínicas
Dependendo do tamanho e da localização da lesão, os casos ligeiros podem ser assintomáticos, enquanto que os casos graves podem ser comatosos. A MPM manifesta-se como tetraplegia e vários graus de disfunção do tronco cerebral, tais como pseudomielite, ocasionalmente síndrome de atresia, mutismo, etc. A MPM manifesta-se principalmente como discinesia, distonia, síndrome de Parkinson, etc., enquanto que os sinais cerebelares por si só são raros. Hawthorne et al. relataram recentemente um caso de dano cerebral médio, tal como paralisia do nervo actínico, anomalias de imagem e nistagmo rotacional após a rápida correcção da hiponatremia. ODS está frequentemente associado a sintomas psiquiátricos tais como comportamento anormal, perturbações cognitivas e emocionais, nervosismo, instabilidade emocional, reticência, excitação, delírios e alucinações, sugerindo danos no lobo frontal.
3.2 Características de imagem
A ODS aparece na TC como uma sombra hipointensa no pontine central ou lesões extra-pontinas, mas a TC não reflecte a verdadeira extensão da doença e a ressonância magnética reflecte melhor o número e a extensão das lesões. Nas fases iniciais pode não haver anormalidade e o sinal elevado pode ser encontrado no DWI 1 semana após o início dos sintomas. Na fase aguda mostra sinal baixo simétrico T1WI e na fase subaguda pode mostrar sinal alto T2WI devido a microhemorragia causada por danos celulares endoteliais. FLAIR mostra lesões com sinal mais alto de forma mais clara e melhor mostra lesões no líquido cefalorraquidiano adjacente, como o córtex cerebral, e deve ser usado como exame de rotina. Há também alguns relatos de alto sinal T1 na camada cortical e subcortex, com ou sem reforço do reforço do gadolínio. A RM do cérebro é de grande importância diagnóstica para esta doença, e o sinal anormal é mais evidente aproximadamente 2 a 3 semanas após o início. Por conseguinte, se o diagnóstico da ODS for considerado em conjunto com a história e apresentação clínica, é importante e necessário rever a RM 10 a 14 dias após o início dos sintomas, se o exame de RM for normal. O acompanhamento por ressonância magnética permite a observação dinâmica da lesão e alterações no coeficiente de dispersão superficial (CDA), bem como a MRS ou PWI para estabelecer informações de imagem completas e completas para ajudar no diagnóstico, orientar o tratamento e prever o prognóstico.
3.3 Diagnóstico
No passado, o diagnóstico da SDO baseava-se principalmente na autópsia, mas com a utilização generalizada da RM, tornou-se possível diagnosticá-la prenatalmente, e a taxa de diagnóstico precoce melhorou muito. Se o paciente tem um historial de alcoolismo crónico, correcção rápida da hiponatremia, transplante hepático e outras doenças graves, início súbito de pseudomielite, síndrome de atresia, mutismo, perda de consciência, danos no tracto corticospinal e no tracto corticobulbar, ou distúrbios do movimento, músculo Uma vez que existe uma lesão triangular a em forma de banho com sinal baixo simétrico T1WI, sinal alto T2WI e DWI nas pons centrais, existe um significado diagnóstico de CPM, enquanto sinal baixo T1WI e sinal alto T2WI no striatum e no tálamo de ambos os lados, especialmente nos acumbens do núcleo e nos acumbens do núcleo, sugerem EPM, e também envolver simetricamente o corpo caloso, matéria branca subcortical, cerebelo ou pedúnculo cerebelar, corpo geniculado lateral, e substantia nigra. Em resumo, o diagnóstico baseia-se na suspeita clínica de ODS e na confirmação dos resultados da ressonância magnética. Sabemos que T1WI sinal baixo e T2WI sinal alto podem ser vistos em isquemia, esclerose múltipla, tumores e doenças metabólicas, e que a simetria da ODS ajuda a diferenciar. As doenças metabólicas hipóxicas também podem apresentar simetricamente e uma história completa e precisa é importante. A atrofia do corpo de Lewy Lewy, que é difícil de diferenciar na ausência de encefalopatia proeminente da matéria branca com lesões significativas da ponte cerebral, manifesta-se frequentemente como ataxia cerebelar, demência e coréia. Quando a lesão envolve o córtex, precisa de ser diferenciada da necrose laminar cortical, que se caracteriza por um elevado sinal cortical T1WI que não é realçado na RM e atrofia cortical retardada na fase crónica, sendo a hipoxia, enfarte, convulsões epilépticas e uso de drogas as principais causas, embora recentemente tenha sido sugerida como possível segunda causa a rápida correcção da hiponatraemia, que requer uma diferenciação cuidadosa.
4 Tratamento
4.1 Hiponatremia
A rápida correcção da hiponatraemia que conduz à ODS foi sugerida como um resultado “médico”, pelo que é importante rever aqui este conhecimento. Hiponatremia é definida como uma concentração sérica de sódio inferior a 135 mmol/L. Hiponatremia aguda é definida como hiponatremia dentro de 48 h ou uma redução no sódio de >0,5 mmol/h, enquanto que hiponatremia crónica é definida como hiponatremia persistente acima de 48 h ou uma redução no sódio de <0,5 mmol/h. As concentrações séricas de sódio são classificadas como ligeiras (<125-134 mmol/L), moderadas (<120-124 mmol/L) e graves (<125-124 mmol/L). /L), e grave (<120 mmol/L). Os sintomas de hiponatremia incluem dores de cabeça, fraqueza, perda de apetite e cólicas musculares. Os sintomas centrais incluem depressão mental, náuseas, dores de cabeça, letargia, confusão, convulsões epilépticas, coma e mesmo morte, e a falta de sinais neurológicos focais. A hiponatraemia crónica pode ser assintomática.
Recomenda-se actualmente que a taxa ideal de correcção da hiponatremia não seja superior a 8 mmol/L/d ou 0,5 mmol/L/h, com uma taxa inicial de substituição do sódio de 1 a 2 mmol/L/h. Os sais hipertónicos são recomendados para doentes com encefalopatia hiponatérmica, mas são potencialmente perigosos, e o sódio sanguíneo deve ser monitorizado pelo menos a cada 2 h e não deve exceder 20 mmol/L durante 48 h. No entanto, em qualquer caso, os doentes assintomáticos sem envolvimento neurológico devem ser tratados com hiponatremia, independentemente da quantidade de sódio. Os doentes sem envolvimento neurológico não devem receber uma infusão hipertónica de sódio, independentemente do sódio sanguíneo. A hipocalemia deve ser corrigida primeiro ou ao mesmo tempo que a hiponatremia. A hiponatremia crónica corre um risco elevado de desenvolver ODS se for corrigida demasiado depressa e precisar de ser analisada com antecedência e precisão.
4.2 Tratamento da ODS
Falta um tratamento eficaz para a ODS e foram relatadas hormonas libertadoras da tiróide (TRH), hormonas esteróides, reposição plasmática, imunoglobulina e oxigenoterapia hiperbárica. Numa menina de 13 anos que desenvolveu hiponatraemia após tratamento cirúrgico de um hematoma epidural e foi diagnosticada com EPM, Chemaly et al. usaram TRH 0,6m g/d intravenoso durante 6 semanas, que melhorou em poucos dias de utilização até à recuperação completa. em 1993, um paciente do sexo masculino de 65 anos com hiponatraemia complicando a substituição da válvula mitral por ruptura de tendão desenvolveu quadriplegia e coma, o que foi confirmado pela TC e RM A presença de CPM foi confirmada, e Konno et al. tratados com TRH resultaram numa melhoria significativa dos sintomas neurológicos sem quaisquer sintomas residuais de défice neurológico. O mecanismo possível é que a hormona libertadora de tirotropina aumenta o efeito da levodopa e aumenta o fornecimento de sangue local.
Nishino et al. relataram um doente com sintomas de CPM melhorados após a administração de metilprednisolona. Foi eficaz após 5 dias. Um paciente de 48 anos com CPM após a correcção de hiponatremia foi também relatado que tinha melhorado os sintomas após 2 dias do tratamento acima referido. As primeiras experiências em modelos animais demonstraram que o uso de esteróides como a dexametasona manteve a estabilidade do BBB, reduzindo assim o edema e os danos aos oligodendrócitos, reduzindo a passagem de material extravascular através do BBB, reduzindo assim as lesões desmielinadas, e afectando o influxo e a actividade dos macrófagos, o que acabou por levar à mielinólise em modelos animais [1]. O risco relativamente pequeno do uso de hormonas esteróides a curto prazo dita que este é um tratamento viável e também apoia a hipótese de danos endoteliais osmóticos.
A troca de plasma também tem sido utilizada para tratar CPM, e Bibl et al. relataram três desses pacientes. Uma era uma paciente de 29 anos de idade com hiponatremia após o abuso do álcool, que desenvolveu tetraplegia e ataxia após a correcção da hiponatremia. Após a troca de plasma, primeiro uma vez por dia durante 4 dias e depois duas vezes por semana durante 3 semanas, com um total de 24 700 mL de plasma trocados, a tetraplegia resolvida após 2 meses, mas a grave ataxia persistiu durante cerca de 1 ano. No segundo caso, uma mulher de 20 anos de idade com anorexia nervosa com hiponatremia desenvolveu sonolência com tetraplegia após cerca de 5 dias de correcção da hiponatremia, e a paciente foi capaz de andar 1 mês após 5 trocas de plasma num total de 5.234 ml. No último caso, uma paciente feminina de 30 anos com hiponatremia ligeira devido ao abuso do álcool, a ataxia ligeira desapareceu após 12 meses após 7 semanas de troca de plasma por um total de 18 270 ml após o diagnóstico de CPM. O possível mecanismo de troca de plasma no tratamento da ODS é a remoção de toxinas da mielina, e a aplicação intravenosa de imunoglobulina reduz as toxinas da mielina e os anticorpos anti-mielina, e promove a regeneração da mielina. Se clinicamente comprovada a sua eficácia, então o tratamento futuro pode ser baseado na hipótese de mecanismos imunitários anormais.
No entanto, estes tratamentos foram notificados caso a caso, e nenhum estudo aleatório confirmou a eficácia de qualquer destas modalidades de tratamento; por conseguinte, nenhum deles é recomendado para o tratamento da ODS. A chave é identificar os factores de risco e prevenir a correcção prematura da hiponatremia para prevenir o comprometimento neurológico, especialmente em hiponatremia crónica grave. Os factores de alto risco incluem a suplementação com sódio superior a 10-15 mmol/L/d, hipoxia, mulheres pré-menopausa e pacientes pediátricos. Tem sido sugerido que a ODS tem muitas etiologias, pelo que deve ser dada uma atenção especial aos doentes de alto risco, tais como aqueles com alterações súbitas no sódio sanguíneo, transplantes de fígado, alcoolismo crónico e desnutrição, para que o desencadeamento da ODS possa ser evitado.
6 Prognóstico
Os primeiros relatórios de CPM resultaram em quase 100% de morte após 3 meses de hospitalização. Nos últimos anos, houve alguns relatórios de sobrevivência ou recuperação completa com ligeiros défices neurológicos remanescentes. É geralmente aceite que 1/3 faz uma recuperação completa, 1/3 fica com alguns défices neurológicos e 1/3 morre. A presença ou ausência de anomalias da RM não é relevante para o prognóstico da doença. No seguimento, o sinal de RM pode ser reduzido, desaparecer completamente ou estar presente para toda a vida, e existe uma relação estreita entre valores anormais do ADC e a apresentação clínica, pelo que o DWI pode ajudar a prever o prognóstico da ODS mais cedo.