O desenvolvimento da puberdade está associado à iniciação da função do eixo HPG. Vários factores ambientais, tais como os desreguladores endócrinos ambientais, a contaminação dos alimentos e da água por estrogénio, as mudanças no estilo de vida, a adopção internacional e o aumento da obesidade devido à sobrenutrição, contribuem todos para o início da puberdade precoce através dos seus efeitos no eixo HPG e mesmo através dos seus efeitos genéticos. O início precoce do desenvolvimento mamário, mas não o início precoce da menstruação, ou seja, o tempo prolongado entre o desenvolvimento mamário e a menarca, sugere que o desenvolvimento mamário se deve à influência do estrogénio exógeno e não ao início do eixo HPG. Isto reforça o importante papel dos factores ambientais na promoção de uma maior incidência da puberdade precoce. 1. Kisspeptin e o seu receptor GPR54 Kiss-1 é um gene associado ao início da puberdade; o produto codificado por Kiss-1, Kisspeptin, liga-se ao seu receptor GPR54 e estimula a libertação de LH e FSH dependente de GnRH, principalmente actuando sobre os neurónios GnRH. KISS-1 é um potente estimulador da secreção de GnRH, e regula o feedback das hormonas sexuais em ambas as direcções ao nível hipotalâmico. Estudos genéticos mostraram que a inactivação de mutações leva a hipogonadismo hipogonadotrópico e a activação de mutações leva à puberdade precoce, que também pode ser regulada pela hormona libertadora de gonadotrofinas hipotalâmicas. Estudos em ratos fêmeas com puberdade precoce descobriram que a expressão de Kiss-1 em mRNA hipotalâmico aumentou progressivamente durante a puberdade precoce e média em ratos fêmeas com verdadeira puberdade precoce, sugerindo que o Kiss-1 pode estar envolvido no desenvolvimento da verdadeira puberdade precoce. Estudos recentes identificaram uma mutação em GPR54 numa mulher com puberdade precoce, que resultou na substituição do códão 386 arginina por prolina, e estudos de cultura in vitro mostraram que esta mutação causa uma activação prolongada da via de sinalização intracelular associada à resposta, demonstrando a associação da mutação com a puberdade precoce. Estudos demonstraram que as mutações no gene receptor de LH são primariamente responsáveis pela puberdade precoce familiar nos homens e são autossómicas dominantes. As mutações no gene receptor do LH podem levar a anomalias no desenvolvimento dos órgãos-alvo da hormona sexual. A activação de mutações no gene receptor de LH pode levar à puberdade precoce em homens de família. A activação de mutações no receptor FSH pode aumentar a secreção FSH e levar à maturação sexual. Portadores masculinos de mutações activadoras presentes com hiperplasia mesenquimatosa testicular e gigantismo, enquanto portadores femininos presentes com puberdade precoce, síndrome do ovário policístico ou menopausa precoce. Em raparigas com gonadotropina não dependente da puberdade precoce, as mutações A307T e S680D foram encontradas no exon 10. As ER são um factor de transcrição envolvido na expressão e regulação dos genes nos tecidos vertebrados femininos, e ligam-se ao estrogénio para formar dímeros que estimulam a transcrição dos genes alvo ligando-se especificamente aos elementos de resposta ao estrogénio no gene alvo, promovendo assim a proliferação e diferenciação celular. Desempenha um papel fundamental no desenvolvimento de características sexuais secundárias e na manutenção do ciclo reprodutivo nas fêmeas, bem como na influência sobre a fertilidade. Li Bing et al. encontraram a mutação R548C no exon 8 do teste do gene ER em pacientes do sexo feminino com puberdade precoce, e demonstraram a alta actividade desta mutação in vitro através da construção e expressão do vector plasmídeo. 5. factores neuroendócrinos que afectam os neurónios GnRH O mecanismo de libertação cíclica dos neurónios GnRH não é bem compreendido. É feita a hipótese de que existem neurónios na protuberância hipotalâmica mediana que emitem impulsos nervosos sincronizados e ritmados, e estes neurónios são conhecidos como geradores flutuantes. A inibição destes geradores requer a mediação de factores que podem incluir aminoácidos activos, norepinefrina, dopamina, péptidos opióides, etc. III. Factores ambientais que contribuem para o aumento da incidência da puberdade precoce Alterações em vários factores ambientais contribuem para o aumento da incidência da puberdade precoce através dos seus efeitos no eixo HPG e possivelmente através dos seus efeitos nos genes envolvidos. A influência dos factores ambientais no desenvolvimento pubertário pode ser multifacetada. O timing mais precoce do desenvolvimento mamário sem um tempo significativamente mais precoce para a primeira menstruação, ou seja, um tempo mais longo desde o desenvolvimento mamário até à primeira menstruação, sugere que o desenvolvimento mamário se deve à influência do estrogénio exógeno e não ao início do eixo HPG. Esta é mais uma razão pela qual os factores ambientais são importantes. Os compostos desreguladores endócrinos (EDC) são vários factores ambientais que, através dos seus efeitos sobre o eixo HPG e possivelmente sobre os genes envolvidos, contribuem para o aumento da incidência da puberdade precoce. O incidente do “milk powdergate” aumentou a nossa atenção para o impacto dos factores ambientais no sistema endócrino. O impacto dos factores ambientais no desenvolvimento pubertário pode ser multifacetado. Os EDCs são substâncias presentes no ambiente que podem interferir com várias partes do sistema endócrino e causar efeitos anormais; os EDCs podem afectar a síntese, secreção e transporte de hormonas naturais e ligam-se aos receptores hormonais para produzir actividade estrogénica ou anti-androgénica, o que pode alterar a função do sistema endócrino nos seres humanos e na vida selvagem, levando a anomalias reprodutivas, de desenvolvimento e de comportamento. Estudos demonstraram que o tempo de desenvolvimento da mama está avançado, enquanto que o tempo da primeira menstruação não está significativamente avançado. O tempo prolongado desde o desenvolvimento mamário até à primeira menstruação sugere que o desenvolvimento mamário e o aparecimento precoce de pêlos púbicos são devidos à influência de estrogénios exógenos em vez do eixo HPG. As substâncias libertadas no ambiente por detergentes, pesticidas, insecticidas e pela indústria dos plásticos e seus produtos de decomposição podem tornar-se CDE na natureza. estas substâncias têm algumas características comuns sendo quimicamente estáveis no ambiente e podem persistir por longos períodos de tempo; a maioria é altamente lipossolúvel e facilmente absorvida pelo organismo, mas não são facilmente biodegradáveis e não são facilmente excretadas e podem acumular-se através da cadeia alimentar enriquecendo o ecossistema. os CDE podem Os EDC são sobretudo pequenas moléculas que se ligam ao receptor de estrogénio e podem também agir de forma intercambiável com estrogénios naturais para estimular a produção de efeitos estrogénicos. Os CDE podem interferir com a diferenciação dos órgãos reprodutivos quando expostos antes do nascimento, e podem interferir com o desenvolvimento do sistema reprodutivo quando introduzidos após o nascimento, especialmente durante a puberdade. O ftalato dibutílico (DBP) e o ftalato de 2-etilhexilo são plastificantes amplamente utilizados com actividade estrogénica. Um estudo mostrou que DBP e DEHP foram detectados no soro de 27,3% e 22,7% das raparigas com puberdade precoce, respectivamente, enquanto apenas 4% e 3% das crianças normais tiveram DBP e DEHP detectados. Predeterminada puberdade. Os estrogénios ambientais incluem estrogénios naturais, estrogénios sintéticos e poluentes ambientais. Diferem muito em estrutura e têm muitas formas diferentes de interferir com o estrogénio, mas todas têm as seguintes quatro capacidades: ① imitam as hormonas endógenas; ② antagonizam as hormonas endógenas; ③ perturbam a produção e metabolismo das hormonas endógenas; ④ perturbam a produção e metabolismo dos receptores hormonais. Segundo a FDA americana, a quantidade diária aceitável de estradiol através dos alimentos é de 0,43 ng/d para rapazes e 3,24 ng/d para raparigas, e a ingestão excessiva de estradiol depende da concentração de esteróides na carne. A concentração de esteróides no gado com e sem esteróides varia consideravelmente. As concentrações mais elevadas de estradiol encontram-se nos tecidos de novilhas grávidas. Se esta carne de vaca grávida for consumida, estima-se que cada 100 g de carne de vaca pode resultar numa ingestão de 1600 ng de estradiol por dia em crianças. Esta ingestão excede significativamente os regulamentos da FDA. O Hexestrol, uma hormona sintética, foi detectado em 40 amostras aleatórias de frango vendidas na cidade de Nanyang em 2006, todas em graus variáveis. Isto ilustra a gravidade da contaminação por estrogénio nos alimentos. A contaminação dos alimentos com estrogénios é, portanto, uma das causas possíveis de maturação prematura. Actualmente, os melões e vegetais vendidos no mercado são grandes e bonitos, mas de sabor suave. Estas hormonas vegetais são também conhecidas como reguladores do crescimento das plantas. Shenyang City recolheu amostras de vários frutos vendidos em 2 supermercados e 3 mercados de agricultores, e a taxa de detecção de etilenoglicol (agente de maturação das plantas) foi de 92,00%. A taxa de detecção foi de 90,00%. 38 dos 42 frutos domésticos foram detectados, enquanto 8 dos 8 frutos importados foram detectados a uma taxa de 100,00%. Isto mostra a gravidade da contaminação dos alimentos com estrogénio. Além disso, os fungos e as toxinas que produzem, como o zearalenol, podem contaminar não só o milho mas também a cevada, o trigo, a aveia, o sorgo e outros grãos. A contaminação pode ocorrer antes da colheita do grão ou ser armazenado de forma inadequada após a colheita. A toxina e os seus metabolitos produzidos pelo fungo no solo também podem actuar sobre os receptores de estrogénio celular, com os quais tem uma menor afinidade do que o estrogénio endógeno; a toxina fúngica pode ligar-se aos receptores de estrogénio e exercer efeitos estrogénicos e pró-proliferativos; devido aos efeitos estrogénicos que exerce, promove a secreção pulsátil do eixo hipotálamo-hipófise-gonais e desencadeia a puberdade. 3. factores psicológicos/sociais Um estudo de caso-controlo com 60 crianças com puberdade precoce e 120 crianças sem puberdade precoce mostrou que factores como a aprendizagem ou consulta frequente dos pais sobre paternidade, consumo frequente de alimentos para animais, consumo frequente de suplementos nutricionais, uso contínuo de produtos químicos adultos, pouco tempo para desportos extracurriculares e más relações familiares estavam associados à puberdade precoce nas crianças. Um inquérito por questionário a crianças dos 6-9 anos com puberdade precoce em Shenzhen em 2006 mostrou que as crianças do grupo da puberdade precoce passavam mais tempo a ver televisão do que o grupo de controlo; a taxa de detecção da puberdade precoce era mais elevada entre as crianças com antecedentes familiares de hipertensão, diabetes e doenças da tiróide. Um inquérito realizado em 2000 entre raparigas nas capitais de província em toda a China mostrou que as raparigas no nível económico e de vida estavam mais tarde na menarca do que as raparigas em áreas economicamente desenvolvidas, indicando a influência das diferenças regionais, ambiente de vida e desenvolvimento económico no desenvolvimento pubertário. A incidência de aumento da puberdade precoce em crianças adoptadas entre países após os 2 anos de idade é susceptível de ter certos efeitos endócrinos que aumentam o risco de desenvolvimento da puberdade precoce. As mudanças nos hábitos alimentares e padrões de crescimento podem ter um papel importante. Os factores psicológicos também desempenham um papel: as crianças indianas que migram entre os 3 e os 6 anos de idade têm mais probabilidades de desenvolver uma puberdade precoce do que as crianças adoptadas com menos de 2 anos de idade. As primeiras experiências de emoção e comunicação emocional podem influenciar dramaticamente o desenvolvimento do hemisfério cerebral direito, particularmente o sistema límbico. Este sistema, por sua vez, contribui para o controlo das mudanças na resposta vegetativa a situações de emergência, e esta resposta ao stress pode afectar a função hipotalâmica da pituitária. Deduz-se que as crianças adoptadas entre países experimentam eventos de vida mais stressantes e são mais susceptíveis de desenvolverem uma puberdade precoce do que as crianças que migram com os seus pais. Como as crianças mais velhas são mais susceptíveis a stress psicológico, as crianças adoptadas após os 2 anos de idade correm um risco significativamente mais elevado de puberdade precoce do que as adoptadas numa idade mais jovem. 4. Factores alimentares e nutricionais: Um inquérito por questionário a crianças entre os 6-9 anos de idade com puberdade precoce em Shenzhen em 2006 mostrou que as crianças do grupo da puberdade precoce tinham uma probabilidade significativamente maior de consumir bebidas, carne e aves de capoeira, suplementos de saúde e sopa feita com ervas chinesas do que as crianças do grupo normal. As crianças do grupo precoce eram significativamente mais propensas a consumir bebidas, carne e aves, suplementos de saúde e sopa com ervas chinesas do que o grupo normal. O IMC está negativamente correlacionado com o início da menstruação. Um inquérito realizado em 2004 em Shenzhen, China, mostrou que a puberdade precoce nas fêmeas está relacionada com o metabolismo nutricional. Isto pode ser devido a um aumento da gordura corporal causada pela sobre-nutrição e um aumento da secreção de leptina dos adipócitos, que promove a libertação de gonadotropinas e leva à puberdade precoce. A prevalência da puberdade precoce é maior nas crianças que foram adoptadas entre países do que nas que migraram com as suas famílias, sugerindo que os factores genéticos não explicam estas diferenças. As crianças que migraram com as suas famílias não tiveram qualquer alteração nos seus hábitos alimentares e o seu padrão de crescimento foi relativamente estável, pelo que o risco de puberdade precoce não foi significativamente maior. A estrutura da dieta da criança adoptada, bem como a mudança no consumo total de calorias e o aumento do peso corporal, podem ter contribuído para o seu desenvolvimento pubertário precoce. Os factores nutricionais, directamente ou através da regulação de hormonas dependentes de nutrientes (por exemplo, insulina, leptina, IGF-1), estão envolvidos em muitos dos eventos de formação do cérebro e de vida que afectam o cérebro. A leptina pode ser a principal ligação entre os factores nutricionais e o cérebro, afectando as vias neurais que se projectam do núcleo arqueado para o hipotálamo e influenciando assim a função hipotalâmica. A leptina produzida pelas células de gordura (Leptina) actua como um sinal para o armazenamento de gordura no hipotálamo, o que “permite” o desenvolvimento puberal quando o armazenamento de gordura atinge uma certa quantidade. 5. Factores de poluição luminosa A poluição luminosa refere-se ao fenómeno de radiação luminosa excessiva ou inadequada produzida pela sociedade moderna, que tem um efeito adverso sobre o ambiente de vida e produção humana. Em 2006, um inquérito por questionário a crianças de 6-9 anos de idade com puberdade precoce em Shenzhen mostrou que as crianças do grupo precoce passavam mais tempo a ver televisão do que o grupo de controlo. A melatonina, segregada pela glândula pineal no corpo, inibe a libertação de gonadotropinas da hipófise, o que pode inibir o desenvolvimento sexual. Quando uma pessoa adormece durante a noite, a glândula pineal segrega grandes quantidades de melatonina, que pára ao amanhecer. Nos humanos, a glândula pineal atinge geralmente o seu pico na infância e inibe o desenvolvimento gonadal prematuro; no entanto, começa a degenerar dos 7 aos 10 anos de idade. As crianças que estão expostas a demasiada luz, tais como iluminação forte, longas horas de televisão e luz de monitor de computador, irão enfraquecer o efeito inibidor no desenvolvimento sexual, reduzindo a secreção de melatonina da glândula pineal, levando ao início da puberdade e mesmo da puberdade precoce Em resumo, embora os factores genéticos sejam os principais determinantes que afectam o desenvolvimento pubertário, os factores genéticos não são um factor chave na crescente incidência da puberdade precoce O factor genético não é um factor chave para aumentar a incidência da puberdade precoce. À medida que o nosso ambiente muda drasticamente, o nosso sistema endócrino é inevitavelmente afectado. A presença de estrogénios e poluentes ambientais semelhantes aos estrogénios, as alterações do estilo de vida, incluindo a epidemia de obesidade e as alterações neuroendócrinas causadas pelo stress dos estilos de vida modernos, contribuem para o aumento da incidência da puberdade precoce nas crianças. Além disso, factores ambientais que levam a mutações genéticas ou ao desenvolvimento de tumores de efeito endócrino podem também contribuir para o desenvolvimento da puberdade precoce. Os factores ambientais e sociais são aspectos importantes para o desenvolvimento da puberdade precoce. Portanto, é importante compreender os factores que contribuem para o aumento da incidência da puberdade precoce e estudar em profundidade a patogénese da puberdade precoce, não só para ajudar a tratar a puberdade precoce, mas também para ajudar a prevenir e reduzir a incidência da puberdade precoce.