O cancro colorrectal (CRC) é um dos tumores malignos mais comuns do tracto gastrointestinal na China, e a sua incidência e taxa de mortalidade estão a aumentar. De acordo com o Relatório Anual do Registo de Tumores da China de 2015 publicado em Março de 2015, o cancro colorrectal ocupa o terceiro lugar na incidência de tumores malignos a nível nacional, sendo os cinco primeiros classificados o cancro do pulmão, cancro do estômago, cancro colorrectal, cancro do fígado e cancro do esófago. É evidente que o cancro colorrectal representa uma grande ameaça para a saúde dos residentes chineses.
Para o cancro colorrectal em fase inicial sem metástases distantes (UICC TNM fase I-III), a ressecção cirúrgica radical é a principal opção de tratamento, enquanto a quimioterapia adjuvante à base de fluorouracil tornou-se uma opção de tratamento importante para o CRC em fase inicial desde que se demonstrou melhorar em certa medida a eficácia da cirurgia radical nos anos 90.
I. Situação actual da quimioterapia adjuvante para o cancro do cólon.
(i) Indicações: ou seja, quais os pacientes que necessitam de receber quimioterapia adjuvante pós-operatória A escolha da quimioterapia adjuvante envolve a ponderação de factores tais como benefício de sobrevivência, toxicidade do tratamento e custo. Destes, o benefício de sobrevivência da quimioterapia é, evidentemente, a consideração mais importante.
De uma perspectiva de encenação TNM, o consenso actual é que a quimioterapia adjuvante não é recomendada para a fase I (T1-2N0M0) cancro do cólon, uma vez que o prognóstico é bastante bom, com um OS (sobrevivência global) de quase 90% aos 5 anos apenas após a cirurgia radical, e o benefício adicional da quimioterapia adjuvante é bastante modesto.
A fase III do cancro do cólon (qualquer TN+M0) tem um prognóstico relativamente pobre devido à ocorrência de metástases linfonodais, e o benefício adicional da quimioterapia adjuvante é geralmente na ordem dos 10%-20%.
A situação do cancro do cólon de fase II (T3-4N0M0) é muito mais complicada. Como a população de doentes nesta fase é muito heterogénea e tem um prognóstico muito diferente, o benefício global da quimioterapia adjuvante é de cerca de 3%-6%.
(ii) Drogas e regimes: isto é, que drogas ou regimes podem ser utilizados para a quimioterapia adjuvante do cancro do cólon Segundo estudos anteriores, as únicas duas drogas que podem ser utilizadas para a quimioterapia adjuvante do cancro do cólon são a pirimidina fluorada e a oxaliplatina. O primeiro pode ser utilizado como agente único, incluindo o fluorouracil intravenoso (5-FU) e os precursores orais do fluorouracil capecitabina e UFT (UFT, utilizado principalmente no Japão, etc.), enquanto o oxaliplatina não pode ser utilizado sozinho, de acordo com MOSAIC (FOLFOX4 vs. infusão 5-FU/LV), NSABPC-07 (FLOX vs. push 5-FU/LV ) e XELOXA (XELOX versus push 5-FU/LV), que estabeleceu o lugar da oxaliplatina na quimioterapia adjuvante para o cancro do cólon.
Além disso, todos os outros medicamentos que podem ser utilizados no cancro do intestino avançado não demonstraram beneficiar os doentes em quimioterapia adjuvante e, portanto, não são recomendados.
Todos os estudos clínicos de medicamentos específicos em quimioterapia adjuvante para o cancro do cólon têm sido negativos, portanto, não há provas de benefícios adicionais de sobrevivência de medicamentos específicos e não devem ser utilizados.
Então, quais são os regimes padrão actualmente recomendados para a quimioterapia adjuvante para o cancro do cólon?
1. regimes de agente único Todos são análogos de pirimidina fluorada.
(1) regime de infusão quinzenal 5-FU/LV (sLV5FU2): também conhecido como regime quinzenal deGramont, esta é a porção 5-FU/LV do regime mFOLFOX6 ou FOLFIRI que permanece após a remoção da oxaliplatina ou irinotecan. Devido ao mecanismo específico de acção, a infusão intravenosa de 5-FU mostrou ser não menos eficaz do que o 5-FU, mas com uma redução significativa da medula óssea e da toxicidade gastrointestinal. Como resultado, o fluorouracil intravenoso substituiu completamente a utilização de infusões por impulso no campo da quimioterapia para o cancro do intestino. Vale a pena notar que o regime push 5-FU/LV (regime Mayo) foi retirado das directrizes da NCCN em 2010, pelo que não deve continuar a ser utilizado em quimioterapia adjuvante.
(2) Capecitabina: O estudo X-ACT demonstrou que, na fase III do cancro do cólon, a capecitabina não é menos eficaz do que o 5-FU/LV empurrado, com uma tendência para uma maior DFS (sobrevivência sem tumores) e OS, tornando-a no regime padrão de quimioterapia pós-operatória adjuvante para o cancro do cólon.
2. regimes de combinação
(1) mFOLFOX6 (infusão de 5-FU/LV/oxaliplatina): O estudo clínico MOSAIC mostrou benefícios significativos de DFS e OS com o regime FOLFOX. Com base nestes resultados, o regime FOLFOX tornou-se o padrão de cuidados para doentes pós-operatórios com cancro do cólon de fase III (evidência da directriz NCCN nível 1, recomendação prioritária). Tendo em conta a maior toxicidade do FU por via intravenosa em comparação com a infusão, as directrizes NCCN 2010 recomendaram a substituição total do regime FOLFOX4 por mFOLFOX6. Existe agora um consenso global sobre este ponto.
(2) XELOX (capecitabina/oxaliplatina): O estudo XELOXA também demonstrou um prolongamento significativo do DFS e OS com XELOX em comparação com a infusão de 5-FU/LV (Mayo), fazendo do XELOX o padrão de cuidados para pacientes pós-operatórios com cancro do cólon de fase III (evidência da directriz NCCN nível 1, recomendação prioritária). Com base nos resultados do estudo NSABP C-07 nos EUA, o regime FLOX (push 5-FU/LV/oxaliplatina) é também recomendado nas directrizes NCCN para quimioterapia adjuvante, mas dada a pouca utilização deste tipo de push 5-FU/LV na China e a elevada incidência de diarreia, o regime FLOX não é actualmente recomendado para quimioterapia adjuvante em pacientes chineses.
(iii) Calendário e duração da quimioterapia.
Uma revisão sistemática e uma meta-análise publicada em 2011 com 10 estudos meta-analisados com mais de 15.000 casos incluídos, focando o impacto do calendário da quimioterapia adjuvante nos resultados após a cirurgia radical. Os resultados desta análise mostraram que um atraso de 4 semanas na quimioterapia adjuvante estava associado a uma redução de 14% na sobrevivência global, sugerindo que a quimioterapia adjuvante pós-operatória deveria ser iniciada assim que fosse medicamente viável para o paciente. O actual curso padrão recomendado de quimioterapia adjuvante é de 6 meses. Dada a neurotoxicidade da oxaliplatina, um curso mais curto de quimioterapia adjuvante, por exemplo 3 meses, está actualmente a ser investigado. No entanto, os resultados ainda não estão disponíveis. Em resumo, o consenso actual sobre a quimioterapia adjuvante para o cancro do cólon é que a fase I não requer quimioterapia, a fase III é a indicação absoluta para a quimioterapia e a fase II ainda é controversa; os únicos medicamentos que podem ser utilizados como quimioterapia adjuvante são o fluorouracil e o oxaliplatina, e o curso padrão da quimioterapia adjuvante é de 6 meses.
O curso padrão da quimioterapia adjuvante é de 6 meses. Por outras palavras, precisamos de abordar a questão do tratamento médico individualizado para o grupo certo de pacientes.
Este processo é baseado em dois princípios principais.
(1) Encontrar aqueles que necessitam de quimioterapia adjuvante. É geralmente aceite que aqueles com um mau prognóstico requerem quimioterapia adjuvante, e isto é conseguido através de factores de prognóstico.
Uma vez identificados os que necessitam de quimioterapia adjuvante do ponto de vista prognóstico, podemos dar quimioterapia padrão, mas obviamente nem todos eles acabarão por beneficiar dela. Isto depende de factores preditivos.
Este processo é particularmente evidente na exploração da quimioterapia adjuvante para o cancro do cólon de fase II ao longo dos anos.
(i) Indicadores prognósticos para o cancro do cólon de fase II
O objectivo é identificar os doentes que estão em alto risco de recorrência e metástase, daí o termo “factores de alto risco”. Pelo menos um dos seguintes factores é actualmente reconhecido pelas principais instituições e sociedades mundiais como “fase II de alto risco”: tumor T4, perfuração de tumores, obstrução intestinal, má diferenciação histológica (excepto MSI-H), infiltração vascular/neural e menos de 10 gânglios linfáticos na apresentação. Foi também sugerido que níveis elevados de CEA sanguíneo pré-operatório deveriam ser incluídos como um “factor de alto risco”, mas não há consenso sobre este ponto. Os pacientes com estes factores de alto risco correm um risco elevado de recorrência e seriam uma forte recomendação para quimioterapia nas decisões de quimioterapia adjuvantes.
2. estado de MMR e reparação de má combinação de DNA (MMR) mutações ou modificações do gene MSI (por exemplo, metilação) resultam na eliminação da proteína MMR e instabilidade do micro satélite (MSI), que é o resultado da eliminação de MMR devido à inserção ou eliminação de unidades de repetição de DNA. Os doentes com supressão de MMR (dMMR) pertencem biologicamente ao mesmo grupo que o MSI-H (alta instabilidade dos microsatélites). dMMR representa cerca de 15-20% dos doentes com estádio II. Foi bem documentado que a ausência de expressão da proteína MMR ou MSI-H é um marcador de bom prognóstico em doentes com cancro do cólon de estádio II, mas o valor prognóstico não é tão pronunciado no estádio III como no estádio II, enquanto que no estádio IV A razão pela qual se descobriu que a dMMR tinha um prognóstico pior na fase IV do cancro do intestino não é clara. Contudo, o valor prognóstico do MMR em doentes com cancro do intestino em fase II está bem estabelecido, e por isso a expressão da proteína MMR pode ser detectada por imuno-histoquímica (IHC) para rastrear o prognóstico. dMMR é um “factor de baixo risco” para a recorrência de metástases no cancro do cólon em fase II.
A tecnologia de testes genéticos Oncotype DX (Genomic Health, Inc) para o cancro do cólon e a tecnologia de testes genéticos ColoPrint (Agendia) são dois dos sistemas mais estabelecidos, e o Oncotype DX pontua o risco de recorrência como baixo, médio ou alto ao quantificar a expressão de sete genes de risco de recorrência e genes de referência. O teste genético ColoPrint quantifica a expressão de 18 genes relacionados com o prognóstico e classifica-os em grupos de baixo e alto risco, que também foram considerados eficazes no rastreio de diferentes riscos de recorrência no ensaio de validação. A FC para a taxa de recorrência foi de 3,34 (p=0,017) para doentes da fase II. Em conclusão, os testes multigenes mostraram resultados encorajadores na avaliação do prognóstico, e acredita-se que serão feitos progressos nesta área à medida que a era da medicina de precisão começar.
(ii) Preditores da eficácia da quimioterapia adjuvante para o cancro colorrectal Os “susceptíveis de necessitarem de quimioterapia adjuvante” identificados pelos preditores de prognóstico acima referidos beneficiarão efectivamente da quimioterapia adjuvante no final? Podemos ter marcadores semelhantes para prever este benefício? Ou seja, existem marekrs preditivos para a eficácia da quimioterapia adjuvante? De facto, a fase clinicopatológica é um preditor da eficácia da quimioterapia adjuvante: a fase I não é benéfica, a fase III é definitivamente benéfica, a fase II não é necessariamente benéfica; então que outros indicadores existem para prever a eficácia?
1) Os factores de risco clínico podem prever a eficácia da quimioterapia adjuvante de fase II? Não existem estudos controlados aleatórios que prevejam a eficácia da quimioterapia adjuvante apenas com fluorouracil com base em factores de risco clínico, e o estudo MOSAIC (n=2246, Tournigand et al. JCO 2012) (FOLFOX4 versus FU/LV regime de infusão quinzenal para terapia adjuvante II/III) foi o primeiro TCR a incluir prospectivamente a estratificação de factores de alto risco (como detalhado acima) no estudo e mostrou que, para todos os pacientes da fase II, o DFS de 5 anos de FOLFOX4 versus 5-FU/LV quimioterapia adjuvante foi de 83,7% e 79,9%, respectivamente, com um benefício absoluto de 3,8%, HR=0,84, P=0,258; mas para o grupo “fase II de alto risco” com factores de alto risco (n=569), foi 82,3% e 74,6% HR=0,72, P=0,062, respectivamente, com um benefício absoluto de 7,7%, semelhante ao benefício absoluto da DFS para o cancro do cólon de fase III ( Os resultados deste estudo sugerem que a adição de oxaliplatina à quimioterapia adjuvante não resultou em ganhos significativos de DFS para doentes de fase II em geral, mas resultou em ganhos de DFS semelhantes para doentes de alto risco de fase II e para doentes de fase III, e é com base neste estudo que a indústria considera que a quimioterapia adjuvante para doentes de alto risco de fase II é equivalente à fase III, e nas directrizes da NCCN e da ESMO As directrizes NCCN e ESMO também incluem regimes contendo oxaliplatina como opção para quimioterapia adjuvante no cancro do cólon de alto risco estágio II, mas não recomendam regimes contendo oxaliplatina para quimioterapia adjuvante em doentes com estágio II normal ou de baixo risco sem “factores de alto risco”. Portanto, com base nas provas actuais, podemos dizer que os factores clinicopatológicos de alto risco podem ser utilizados como preditores da eficácia da oxaliplatina na quimioterapia adjuvante do cancro do cólon de fase II.
2. valor preditivo do MMR/MSI para a eficácia da quimioterapia adjuvante Esta é a área que tem recebido mais atenção e que tem feito mais progressos, e é também um avanço na quimioterapia adjuvante individualizada para o cancro do intestino de fase II. (1) Relação entre a MMR e a eficácia da quimioterapia adjuvante para 5-FU: Há mais de uma década que se realizam estudos sobre o valor preditivo do estado de MSI sobre a eficácia da quimioterapia adjuvante para 5-FU no cancro do cólon. Contudo, os doentes MSI-H não beneficiaram de quimioterapia adjuvante 5-FU pós-operatória e tiveram uma taxa de sobrevivência de 5 anos mais baixa (HR = 2,14, P = 0,11). Este estudo foi o primeiro a sugerir que o MSI pode ser um preditor da eficácia da quimioterapia adjuvante e que o cancro do cólon MSI não beneficia da quimioterapia 5-FU. No entanto, não recebeu atenção suficiente e focalização no terreno até uma meta-análise retrospectiva posterior de Sargent et al. (JCO 2010), que combinou dados de vários estudos clínicos, encontrou resultados semelhantes: a quimioterapia adjuvante de 5-FU pareceu resultar em deficiência de sobrevivência no cancro do cólon de fase II dMMR (DFS de 5 anos, quimioterapia 72% vs. cirurgia só 80%, HR 2,80, P = 0,05) Em pacientes com pMMR de fase II, este não foi o caso e a quimioterapia não resultou em prejuízo da sobrevivência (DFS de 5 anos, quimioterapia 77% vs. cirurgia só 72%, HR 0,84, p=0,38). Na fase III do cancro do cólon, a quimioterapia adjuvante não estava associada à sobrevivência prejudicada em tumores dMMR (5 anos DFS, 67% com quimioterapia vs 62% só com cirurgia, HR 1,08, P=0,86, 5% benefício da quimioterapia), mas o benefício da quimioterapia foi significativamente menor do que em pMMR (5 anos DFS, 58% com quimioterapia vs 41% só com cirurgia, HR 0,64, P=0,01, 17% benefício da quimioterapia). Os resultados da meta-análise Sargent mostram que o cancro do cólon dMMR não beneficia da quimioterapia adjuvante de um agente FU, especialmente na fase II, com o potencial de sobrevivência prejudicado; em contraste, os pacientes pMMR beneficiam significativamente do mesmo tratamento. O valor do MMR como preditor da eficácia da quimioterapia adjuvante com FU só tem sido amplamente apreciado desde então. luz destas descobertas, as directrizes NCCN começaram em 2010 a incluir a MMR como preditor de eficácia na quimioterapia adjuvante, recomendando que todos os pacientes com cancro do cólon de fase II sejam testados para a MMR e declarando que os pacientes com dMMR não beneficiam de quimioterapia adjuvante apenas com fluorouracil. No entanto, em contraste com os resultados da Sargent, o recente estudo QUASAR (Hutchins et al, 2011) analisou dados de cancros de cólon de 1913 fase II (metade dos pacientes receberam quimioterapia adjuvante) e mostrou que embora a dMMR fosse um preditor de prognóstico (11% vs. 26% de taxa de recorrência para a dMMR vs. pMMR), não era um preditor de benefício ou compromisso para a quimioterapia. benefício ou prejuízo para a quimioterapia e não pode ser utilizado como um preditor de eficácia. No entanto, os autores explicaram neste estudo que a falta de valor preditivo da RMMR para a quimioterapia se devia principalmente à pequena proporção de RMMR e à proporção ainda menor de recidivas dentro de 2 anos neste grupo (15/208, 7,2%), mas em termos de resultados específicos, a RMMR mostrou algumas tendências preditivas: taxa de recidivas dentro de 2 anos no grupo da RMMR, quimioterapia 6,1% vs. cirurgia só 7,7%, OR 0,81 (95% CI). OR 0,81 (95% CI 0,29-2,22); no grupo pMMR quimioterapia 9,0% vs. cirurgia só 15,0%, OR 0,59 (95% CI 0,45-0,77). Estes dados sugerem que a dMMR ainda mostrou algum valor preditivo para a eficácia (nenhuma redução significativa na recorrência pós-operatória, sugerindo nenhum benefício da quimioterapia). No entanto, não foi encontrado qualquer valor preditivo no teste de interacção entre o estado MMR e a eficácia da quimioterapia, pelo que a conclusão final deste estudo é que o dMMR não prevê a falta de eficácia da quimioterapia adjuvante ao 5-FU nos doentes. Da mesma forma, os resultados do PETACC-3 (Tejpar et al, 2009), que constataram que tanto os pacientes com LME como os pacientes com MSS beneficiaram de quimioterapia adjuvante, sugerem que a dMMR é apenas um indicador de prognóstico e não um preditor de eficácia. Dados estes dados inconsistentes, as directrizes da OMPE ainda não incluem o MMR como preditor de resultados na quimioterapia adjuvante para o cancro do cólon. Porque é que uma função MMR deficiente prevê a incapacidade de responder à quimioterapia 5-FU? Dados clínicos actuais sugerem que a dMMR induz resistência aos agentes metilantes, platina e antimetabolitos: as linhas celulares com dMMR resistem aos efeitos citotóxicos do 5-FU, enquanto a normalização da função MMR restabelece a sensibilidade destas células ao 5-FU. Os mecanismos possíveis incluem: a ausência da função MMR pode aumentar a resistência aos medicamentos; as células com mutações MMR são tolerantes aos danos no DNA causados por agentes quimioterápicos, uma vez que as proteínas MMR estão envolvidas na activação mediadora dos pontos de controlo do ciclo celular e da apoptose, enquanto que as células deficientes em MMR exibem uma paragem de fase G2 mais longa; as mutações MMR podem também ter um efeito indirecto ao aumentar as mutações no genoma. Tem sido sugerido que o valor preditivo do MMR para a eficácia da quimioterapia adjuvante com 5-FU pode estar relacionado com os mecanismos moleculares responsáveis pelo funcionamento defeituoso do MMR. dMMR no cancro do intestino esporádico é causado principalmente pela metilação promotora do MLH1, enquanto na síndrome de Lynch dMMR é causado por mutações na linha germinal, e estas diferenças podem levar a uma sensibilidade diferencial ao fármaco. Foi descoberto (Sinicrope et al, 2011) que pacientes com síndrome de Lynch com um fenótipo dMMR que recebem quimioterapia 5-FU podem melhorar significativamente a sobrevivência (DFS: HR 0,31, 95% CI 0,14-0,70, P=0,006), enquanto os pacientes esporádicos ainda não beneficiam de tratamento 5-FU (P=0,15). Se o dMMR prevê a falta de eficácia da quimioterapia adjuvante com 5-FU ainda é controverso. A necessidade de diferenciar entre pacientes esporádicos e hereditários na selecção clínica de pacientes com o fenótipo dMMR é também inconclusiva e merece uma investigação mais aprofundada.
(2) Relação entre MMR e a eficácia da quimioterapia adjuvante com oxaliplatina: Há poucos dados sobre a relação entre MMR e a eficácia da quimioterapia adjuvante com FOLFOX (oxaliplatina/5-FU/LV) e não há resultados de estudos controlados aleatórios. Um estudo retrospectivo (Zaanan et al, 2009) concluiu que os doentes com cancro do cólon de fase III com MSI-H beneficiaram significativamente da quimioterapia FOLFOX em comparação com a quimioterapia 5-FU/LV (3 anos DFS 100% vs. 57,9%). Vários outros estudos retrospectivos também produziram resultados semelhantes. Os dados observados até agora sugerem que, ao contrário do observado apenas na quimioterapia adjuvante 5-FU, o benefício da quimioterapia adjuvante oxaliplatina é independente do estatuto de MSI e proporciona um benefício em comparação com a quimioterapia 5-FU/LV apenas. Em resumo, o valor preditivo do MMR para a eficácia, embora ainda controverso, é actualmente considerado como limitado principalmente à monoterapia fluorouracil, particularmente em doentes da fase II, onde as provas disponíveis sugerem que o dMMR/MSH-H não é benéfico e pode mesmo ser prejudicial. Em contraste, para a oxaliplatina, o estatuto de MSI não está associado à eficácia da quimioterapia adjuvante e ambos podem beneficiar.
O valor preditivo dos sistemas de testes multigenes para quimioterapia adjuvante não foi validado pelo ColoPrint no sistema RCT, mas o sistema de testes genéticos Oncotype DX 12 foi analisado retrospectivamente pelo seu valor preditivo para quimioterapia adjuvante em casos do estudo NSABP C-07 (empurrando 5-FU/LV± oxaliplatina para quimioterapia adjuvante na fase II/III cancro do cólon) (Yothers G et al. 2013). Os resultados constataram que o RS (risco de recorrência) não previa a eficácia da oxaliplatina e que o benefício relativo de sobrevivência da oxaliplatina, que estava presente em toda a distribuição do RS, estava presente independentemente de o RS ser baixo ou alto (p=0,48), mas que o benefício absoluto de sobrevivência da oxaliplatina estava correlacionado com a pontuação do RS, com o benefício a aumentar à medida que a pontuação do RS aumentava. Este estudo concluiu que o sistema de testes genéticos do Oncotype DX 12 não pode ser utilizado como preditor da eficácia da quimioterapia oxaliplatina adjuvante.
(iii) O valor clínico dos indicadores prognósticos e preditores de eficácia nas decisões de quimioterapia adjuvante para o cancro do cólon de fase II, factores clinicopatológicos de alto risco e MMR são os factores mais importantes a serem considerados na tomada de decisões. Naturalmente, outros factores, tais como a função do paciente, co-morbilidades, etc. devem ser tidos em conta para comunicar plenamente ao paciente o perfil de risco-benefício da quimioterapia adjuvante. Para a fase II do cancro do cólon, há dois factores a considerar de um ponto de vista prognóstico, nomeadamente o MMR e os factores de risco clínico, enquanto de um ponto de vista preditivo, apenas o MMR pode fornecer uma referência. Para aqueles com dMMR, em primeiro lugar, o prognóstico é bom e, em segundo lugar, a dMMR prevê a ineficácia contra a monoterapia com fluorouracil, que é o regime padrão de quimioterapia adjuvante para a grande maioria dos cancros de cólon de fase II. Por esta razão, a quimioterapia adjuvante não é geralmente recomendada para a dMMR e apenas a observação é suficiente. No caso de dMMR com factores de risco clínico, isto ainda é controverso porque este grupo é muito pequeno (T4 e dMMR é cerca de 1%) e há uma falta de dados específicos de investigação, que precisa de ser considerada em conjunto com outros factores. Por outras palavras, a quimioterapia é recomendada quando T4b é a referência principal, e todos os outros factores de risco clínico dão lugar a dMMR nas decisões de tratamento, ou seja, uma preferência pela não quimioterapia. No entanto, estes pontos de vista não foram totalmente acordados, quanto mais escritos em directrizes, devido à falta de dados do RCT para os apoiar. Em conclusão, as decisões adjuvantes de quimioterapia para o cancro do cólon de fase II com dMMR combinado com factores de risco clínico são controversas, mas se a quimioterapia for decidida, eu pessoalmente favoreço um regime de combinação contendo oxaliplatina para evitar uma possível resistência de dMMR a 5-FU. No caso do pMMR, as decisões clínicas neste ponto não são influenciadas pelo MMR e seguem a rotina clínica.