O cancro colorrectal é o cancro do cólon e do recto, por vezes referido colectivamente como cancro colorrectal. É o terceiro cancro mais comum nos Estados Unidos em termos de incidência e mortalidade. Na China, a incidência de cancro colorrectal em 2012 foi estimada em 16,9 por 100.000 homens e 11,6 por 100.000 mulheres, com taxas de mortalidade de 9,0 por 100.000 e 6,1 por 100.000, respectivamente; e as taxas de incidência e mortalidade continuarão a aumentar.
O cancro colorrectal é mais comum em homens com mais de 50 anos de idade, e a história familiar, o tabagismo, a obesidade, o consumo de álcool e a falta de exercício são todos factores de risco de cancro colorrectal. A Organização Mundial de Saúde declarou recentemente que a carne processada (carne que foi salgada, curada, fermentada, fumada, etc.) é cancerígena devido à forte evidência de que pode causar cancro colorrectal.
A fim de reduzir o risco de cancro colorrectal, alguns dos factores de risco podem ser removidos através de mudanças no estilo de vida, seguidos da detecção precoce da doença através de testes de rastreio melhorados, tais como sangue oculto fecal e colonoscopia, e o uso de medicamentos para prevenir o cancro colorrectal é também de grande interesse.
Um dos medicamentos mais falados para a prevenção do cancro colorrectal é o papel da aspirina. O mecanismo molecular pelo qual a aspirina previne o cancro colorrectal não é claro, mas a opinião predominante é que está relacionado com a redução da produção de substâncias pró-inflamatórias semelhantes à prostaglandina através da inibição da ciclo-oxigenase. Alguns estudos sugerem que a aspirina pode reduzir a incidência de cancro colorrectal, mas o uso de aspirina também pode aumentar o risco de distúrbios hemorrágicos. Para ilustrar o papel e o risco da aspirina na prevenção do cancro colorrectal, aqui partilhamos convosco algumas peças de literatura.
I. População em geral
O papel da aspirina na população em geral sem historial de cancro colorrectal, polipose adenomatosa familiar, ou síndrome de Lynch é partilhar o mais recente relatório de revisão sistemática fornecido por Kaiser Permanente para a United States Preventive Services Task Force (USPSTF) em Setembro de 2015 (PMID: 26491758). O relatório incluiu um total de 14 estudos controlados aleatorizados e 7 estudos de coorte. Os resultados destes estudos responderam a perguntas como, por exemplo.
1. se a utilização regular de aspirinas na população em geral reduz a mortalidade por cancro colorrectal ou a mortalidade global.
Onze estudos controlados aleatorizados sobre a prevenção de doenças coronárias foram utilizados para avaliar o efeito da aspirina na mortalidade global. Nestes estudos, a duração média da observação foi de 4,2 a 8,2 anos, a dose aplicável de aspirina foi de 75 mg/dia a 1200 mg/dia, e a duração da utilização foi de 1 a 10,5 anos. Um resumo destes estudos mostrou uma redução de 6% no risco global de morte durante os primeiros 10 anos de utilização da aspirina.
Foram utilizados quatro estudos randomizados controlados sobre a prevenção de doenças coronárias para avaliar o efeito da aspirina na mortalidade por cancro colorrectal. Um total de 14.033 pacientes foram incluídos nestes estudos e os seus resultados mostraram que a utilização a longo prazo (0 a 20+ anos) de aspirina reduziu as mortes devidas ao cancro colorrectal em cerca de 33%. Os dados limitados sugerem que é sobretudo a duração da administração e não a dose que afecta este efeito da aspirina.
Para pacientes com adenomas cólon anteriores, o efeito da aspirina na sua mortalidade global e mortalidade por cancro colorrectal não pode ser determinado devido ao pequeno número ou falta de estudos que poderiam ser incluídos.
2. se o uso regular de aspirinas na população em geral reduz o cancro colorrectal.
Foram utilizados seis estudos controlados aleatorizados para avaliar o efeito da aspirina na incidência de cancro colorrectal invasivo na população geral; estes estudos incluíram um total de 75.980 pacientes. As doses de aspirina indicadas nestes estudos variavam entre 75mg/dia a 1200mg/dia, com um período médio de observação de 6 anos.
Quatro estudos não mostraram qualquer alteração na incidência de cancro colorrectal durante os primeiros 10 anos de uso da aspirina. três estudos mostraram que o uso de 100mg a 1200mg de aspirina diariamente ou de dois em dois dias reduziu a incidência de cancro colorrectal em aproximadamente 40% após 10 anos. Globalmente, o uso de aspirina a longo prazo (0 a 20+ anos) reduziu o cancro colorrectal em cerca de 20% a 24%.
Além disso, a aspirina reduz principalmente o risco de cancro do cólon proximal em vez de cancro do cólon distal. Não há diferença significativa na dose de aspirina desde que seja superior a 75mg por dia ou de dois em dois dias; portanto, uma dose baixa de aspirina (inferior a 325mg) é suficiente e o aumento da dose pode não ser necessário.
O efeito da aspirina na incidência de cancro colorrectal em doentes que tiveram adenomas colónicos não pode ser determinado devido ao pequeno número de estudos que poderiam ser incluídos e aos resultados inconsistentes.
3. se o uso regular de aspirinas na população em geral reduz a incidência de adenomas colorrectais.
Apenas um estudo de coorte foi incluído para a população geral e apenas três estudos controlados aleatorizados foram incluídos para doentes com adenomas anteriores. Devido ao pequeno número de estudos incluídos, o relatório é inconclusivo a este respeito.
4. quais são os riscos do uso regular de aspirinas na população em geral.
A hemorragia gastrointestinal é um dos riscos da utilização de aspirina a longo prazo. 11 estudos relevantes foram incluídos neste relatório, a maioria dos quais mostrou um risco acrescido de hemorragia gastrointestinal com aspirina. Devido às diferentes definições de hemorragia e critérios de inclusão nos estudos, não foi possível sintetizar estes resultados.
A hemorragia gastrointestinal grave foi definida como as hemorragias que exigiam transfusões de sangue, hospitalização, levaram à morte ou procedimentos cirúrgicos, entre outras condições. A combinação dos oito estudos incluídos neste relatório (37.451 casos no total) mostrou que o risco de hemorragia gastrointestinal grave era 94% mais elevado no grupo das aspirinas do que no grupo de controlo. Em contrapartida, para o risco de hemorragia gastrointestinal fatal, a aspirina não parecia ter um efeito significativo sobre ela.
A hemorragia intracraniana e o AVC hemorrágico foram os outros riscos associados ao uso de aspirina. O relatório incluiu 11 dos 12 estudos de RCT (84.681 casos totais) que mostraram um risco mais elevado ou igual de hemorragia intracraniana no grupo das aspirinas do que no grupo de controlo. A avaliação combinada resultou num aumento de 53% do risco de hemorragia intracraniana no grupo das aspirinas, em comparação com o grupo de controlo.
Onze RCTs relataram o risco de AVC hemorrágico e quase todos estes estudos mostraram um risco mais elevado de AVC hemorrágico no grupo das aspirinas do que no grupo de controlo. Combinados, os estudos incluídos descobriram que a aspirina aumentou o risco de derrame hemorrágico em aproximadamente 47%.
II. doentes com um diagnóstico de cancro colorrectal
Há quatro artigos recentes para partilhar consigo sobre se os pacientes com um diagnóstico de cancro colorrectal podem beneficiar do uso de aspirina.
1. a aspirina e a recorrência do cancro colorrectal
Um estudo multicêntrico randomizado e controlado duplo-cego relatado por Ishikawa H et al (Gut. 2014 Nov;63(11):1755-9) examinou o efeito da aspirina nas taxas de recorrência após ressecção transendoscópica de adenomas colorrectais e adenocarcinomas. O estudo incluiu 311 pacientes, e o grupo das aspirinas recebeu 100 mg/dia de aspirina durante 2 anos consecutivos. O estudo concluiu que o uso de aspirina reduziu o risco de recorrência de tumores colorrectais (adenomas e carcinomas) em aproximadamente 40%. Curiosamente, uma análise mais aprofundada revelou que o uso de aspirina reduziu o risco de recorrência de tumores em 63% nos não fumadores, mas aumentou o risco de recorrência de tumores em mais de duas vezes nos fumadores. De particular destaque foi a população asiática (japonesa) neste estudo.
2. metástase de aspirina e cancro colorrectal
Rothwell PM et al. (Lancet. 2012 Abr 28;379(9826):1591-601.) analisou dados de cinco estudos britânicos sobre aspirina. A análise de 775 destes pacientes com tumores constatou que 41% menos tumores metástaseados no grupo das aspirinas do que no grupo de controlo, com 64% menos tumores metástase no grupo das aspirinas do que no grupo de controlo dos pacientes com cancro colorrectal. Para pacientes com tumores que não tinham metástases à distância no momento do primeiro diagnóstico de tumor, os pacientes do grupo da aspirina tinham um risco reduzido de 55% de metástases tumorais subsequentes em comparação com os controlos, com um risco reduzido de 74% de metástases subsequentes em pacientes com cancro colorrectal no grupo da aspirina. A aspirina de baixa dose de libertação lenta e a aspirina de alta dose foram comparáveis na redução da metástase tumoral.
3. Aspirina e risco de morte em doentes com cancro colorrectal
Li P et al. (Gut. 2015 Set;64(9):1419-25.) comparou o efeito da utilização de aspirina antes e depois do diagnóstico de cancro colorrectal na sobrevivência dos doentes na sua meta-análise. Um conjunto dos 11 estudos incluídos no seu estudo revelou que os pacientes com cancro colorrectal que utilizaram aspirina após diagnóstico tinham um risco global de morte 16% mais baixo; contudo, não houve um efeito significativo no risco de morte por cancro colorrectal específico da doença. O uso de aspirina pré-diagnóstico não parece alterar o risco global de morte ou o risco específico de morte por cancro colorrectal após o diagnóstico.
Ye XF et al (Br J Cancer. 2014 Nov 25;111(11):2172-9) na sua meta-análise, por outro lado, descobriram que o uso de aspirina após o diagnóstico de cancro colorrectal reduziu o risco global de morte em 26%. Esta análise também revelou que a utilização de aspirina após o diagnóstico reduziu o risco global de morte, independentemente de a aspirina ter sido utilizada antes do diagnóstico. No entanto, não houve redução do risco de morte específica por cancro colorrectal com aspirina.
III. doentes com cancro colorrectal hereditário
Os cancros colorrectais hereditários mais comuns são a polipose adenomatosa familiar (FAP) e a síndrome de Lynch. A polipose adenomatosa familiar (FAP) é uma doença hereditária causada por uma mutação no gene APC no cromossoma 5 e manifesta-se como múltiplos pólipos adenomatosos no colorectum. Sem intervenção, quase todos os pacientes acabarão por desenvolver pólipos que se tornam malignos e se tornam cancro colorrectal. A síndrome de Lynch é um cancro colorrectal hereditário não-polipose causado por mutações no gene da proteína reparadora da incompatibilidade, manifestando-se como uma agregação familiar de cancro colorrectal e outros tumores relacionados.
1. Aspirina e pólipos em FAP
A transformação maligna dos adenomas colorrectais ocorre em quase 100% dos pacientes com FAP sem intervenção, e os pacientes com FAP representam aproximadamente 1% dos pacientes com cancro colorrectal. Devido ao pequeno número de pacientes com FAP, sabe-se muito pouco sobre a eficácia da aspirina na FAP.
Em Burn J et al (Cancer Prev Res (Phila). 2011 Maio;4(5):655-65.) num estudo internacional multicêntrico randomizado duplo-cego controlado (CAPP1), os investigadores avaliaram o papel da aspirina e do amido resistente (um hidrato de carbono indigestível que actua como substrato de fermentação para probióticos no intestino) no alívio de pólipos intestinais em FAP. Um total de 133 pacientes com 10-21 anos de idade com FAP que não tinham sido submetidos a cirurgia colorectal completaram o estudo, com pacientes do grupo das aspirinas a usar aspirina numa dose de 600 mg/dia durante 1 a 12 anos, sem efeito claro da aspirina na redução do número e tamanho dos pólipos em pacientes com FAP. Os resultados da análise do subgrupo apenas mostraram uma redução significativa no diâmetro máximo médio do adenoma no grupo das aspirinas (3mm) em comparação com o grupo de controlo (6mm) para os pacientes que tinham tomado o medicamento durante >1 ano (p=0,02). Em contraste, não foi encontrado qualquer efeito de amido resistente nos adenomas em doentes com FAP.
Num outro estudo randomizado controlado, incluindo 34 pacientes com FAP publicado por Ishikawa H et al (Cancer Med. 2013 Fev;2(1):50-6), os pacientes do grupo das aspirinas receberam 100 mg/dia de aspirina durante 6 a 10 meses. Os seus resultados sugerem que a aspirina pode ajudar a retardar o crescimento e desenvolvimento de adenomas colorrectais em doentes com PAF, mas os efeitos secundários ulcerosos e do tipo hemorragia requerem maior atenção.
2. Aspirina e cancro colorrectal na síndrome de Lynch
Num outro estudo internacional multicêntrico randomizado duplo-cego controlado (CAPP2) por Burn J et al (Fam Cancer. 2013 Dez;12(4):707-18.), os investigadores avaliaram o papel da aspirina e do amido resistente na prevenção do cancro em doentes com síndrome de Lynch. Um total de 746 pacientes portadores do gene causador da síndrome de Lynch completaram o estudo, com um período médio de observação de 55,7 meses, com os pacientes do grupo das aspirinas a receberem uma dose de 600mg/dia de aspirina. Os resultados mostraram que a aspirina não reduziu significativamente a incidência de cancro colorrectal durante um período médio de tratamento de 29 meses; contudo, a aspirina reduziu o cancro colorrectal em 63% quando o seguimento de observação foi alargado para 4 anos. O efeito do amido resistente no cancro em doentes com síndrome de Lynch não foi encontrado.
Num outro estudo retrospectivo que incluiu 1858 doentes (J Natl Cancer Inst. 2015 Jun 24;107(9). pii: djv170), os investigadores descobriram que o uso de aspirina ou ibuprofeno durante 1 mês a 5 anos reduziu o risco de cancro colorrectal em 51% e 62%, respectivamente, e que o risco de cancro colorrectal foi reduzido em cerca de 75% quando a duração da utilização foi superior a 5 anos, através da revisão do histórico tumoral e do histórico de medicação das pessoas incluídas.
Em resumo: 1. para a população em geral, a aspirina pode precisar de ser utilizada durante mais de 10 anos para reduzir o risco de incidência e morte de cancro colorrectal, e a utilização de aspirina é acompanhada por um risco acrescido de hemorragia gastrointestinal e intracraniana. Por conseguinte, é melhor para os clínicos pesar os prós e os contras da utilização de aspirina para prevenir o cancro colorrectal numa base paciente a paciente.2 Para os pacientes com um diagnóstico de cancro colorrectal, a aspirina pode ajudar a reduzir a recorrência e a metástase, e a reduzir o risco global de morte. Portanto, a utilização a longo prazo da aspirina pode ser considerada, a menos que haja contra-indicações claras à sua utilização.3 Os efeitos da aspirina em pacientes com síndrome de FAP e Lynch são menos bem estudados, mas dados os potenciais benefícios da aspirina mesmo na população em geral e o elevado risco de cancro colorrectal nestes dois grupos de pacientes, a utilização a longo prazo também pode ser considerada. O risco de complicações tais como hemorragia gastrointestinal e hemorragia intracraniana deve ser evitado durante todo o uso de aspirina.