I. Desenvolvimento pubertário normal.
A adolescência é um período importante de transição da infância para a maturidade sexual, culminando na aquisição da capacidade reprodutiva, e é a fase final do desenvolvimento infantil e o segundo pico de crescimento em altura. Caracteriza-se pelo rápido desenvolvimento dos órgãos sexuais e características sexuais secundárias e pela aceleração do crescimento físico, com as correspondentes mudanças nos aspectos psicológicos e comportamentais.
O primeiro sinal de puberdade é o aumento dos testículos, seguido de um aumento dos andrógenos, sintomas sexuais secundários e crescimento acelerado; o comprimento médio da puberdade para os rapazes é de 4,9 anos, com um crescimento total da altura de cerca de 25-30cm. A taxa de crescimento decresce até parar completamente. Quando a barba de um rapaz aparece na sua mandíbula, normalmente não há mais espaço para o crescimento.
Os primeiros sinais de puberdade são o aumento dos ovários (frequentemente marcado pelo desenvolvimento dos seios, difícil de detectar sem ultra-sons), seguido de um aumento dos estrogénios, o aparecimento de características sexuais secundárias e o crescimento acelerado. O comprimento médio da puberdade das raparigas é de cerca de 4,7 anos, com um crescimento total da altura de cerca de 20-25cm, dos quais cerca de 1 ano é o meio da puberdade, que é também o período de crescimento rápido, com uma taxa de crescimento anual de quase 10cm. após o início da menarca, a taxa de crescimento diminui acentuadamente e continua a crescer a um total de cerca de 4-8cm. após 2 anos de menarca, as raparigas já não são geralmente susceptíveis de crescer mais alto. Algumas raparigas normais não têm um período significativo de crescimento rápido (como este é frequentemente um período de crescimento rápido dos ossos, a ausência de um período de crescimento rápido não é necessariamente uma coisa má. Se houver um período de crescimento rápido, um crescimento de 10cm num ano e um aumento de dois anos na idade óssea não é melhor do que um crescimento de 6cm num ano e apenas um aumento de um ano na idade óssea).
O início normal da puberdade é um processo extremamente complexo que é o resultado da interacção de múltiplas hormonas e muitos neurotransmissores. Pensa-se actualmente que o processo de início da puberdade é o resultado de uma rede de factores reguladores neuro-endócrinos controlados pelo sistema nervoso central. No entanto, as causas e mecanismos da iniciação da puberdade ainda não são totalmente compreendidas.
1. a teoria do estabilizador gonadal.
Esta teoria sugere que a ligação de feedback negativo entre o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HPGA) já está estabelecida no recém-nascido e na primeira infância, mas a sua função inibitória ainda não está madura. Neste momento, a gonadotropina (Gn) é segregada a um nível elevado que pode assemelhar-se à puberdade, daí o termo “minipuberdade”; após 1 ano de idade, o limiar de feedback negativo muda, a sensibilidade aumenta, e o seu efeito de feedback negativo fortalece-se gradualmente. está a um nível baixo. Na véspera da puberdade, o limiar de feedback negativo aumenta, a sensibilidade diminui e a secreção de GnRH pelo hipotálamo e a secreção de Gn pela glândula pituitária começa a aumentar. Após a puberdade, a frequência e magnitude da libertação de GnRH aumenta significativamente, e a secreção pulsátil de LH e FSH aumenta para promover o desenvolvimento gonadal.
2. a teoria do controlo do nervosismo central.
O equilíbrio entre os factores inibitórios e excitatórios da libertação de GnRH é regulado pelo sistema nervoso central. Os aminoácidos inibitórios pré-puberais, tais como o ácido gama-aminobutírico (GABA), são segregados turgamente, inibindo a libertação de GnRH; quando a puberdade é iniciada, o seu turgor diminui, reduzindo o efeito inibitório na libertação de GnRH. Ao mesmo tempo, o tom dos neurónios que secretam factores excitatórios sobe e os mediadores excitatórios como o glutamato estimulam os neurónios GnRH, alterando o equilíbrio entre os dois numa direcção excitatória e favorecendo a libertação de GnRH, resultando no aumento da secreção cíclica de GnRH do hipotálamo e levando ao desenvolvimento puberal.
3. o início da puberdade está associado ao desenvolvimento de um padrão de secreção de GnRH.
Acredita-se actualmente que a puberdade só é iniciada quando o hipotálamo começa a secretar a pulsátil GnRH. O ritmo da secreção de GnRH é regulado pelo “gerador de impulsos GnRH” no núcleo arqueado do hipotálamo. Esta estimulação pulsátil é necessária para manter a função da glândula pituitária na secreção de LH e FSH. Esta secreção pulsátil de GnRH começa a ocorrer apenas à noite, resultando num pico pulsátil na secreção de LH e FSH à noite após o sono. O aumento da secreção nocturna pulsátil de Gn é característico da puberdade precoce, quando as raparigas têm primeiro uma FSH predominantemente elevada, seguida de uma LH elevada. À medida que a puberdade progride, o GnRH é secretado em pulsos de 24 horas, e a frequência e pico dos pulsos circadianos de LH e FSH aumentam, com o rácio dos dois a transitar gradualmente para LH/FSH≥1, um sinal importante de que a regulação central é totalmente activada durante a puberdade. Ao mesmo tempo, a sensibilidade das gónadas ao Gn também aumenta, mostrando um aumento no nível de hormonas sexuais.
4. a leptina é um sinal metabólico do sistema reprodutivo.
Já na década de 1970, Frisch et al. descobriram que um dos factores-chave para o início da puberdade e do primeiro período menstrual era a obtenção de um peso crítico e de um certo limiar de reservas de gordura. Estudos recentes sobre a leptina mostraram que esta não é apenas um regulador do metabolismo da gordura corporal, mas também um sinal metabólico para o sistema reprodutor neuroendócrino, que está associado ao desenvolvimento da puberdade. Sendo um “permissivo” e não um factor estimulante da puberdade, é um sinal central para o início da puberdade, juntamente com outros péptidos envolvidos na regulação do metabolismo nutricional, tais como neuropeptídeo Y, angiotensina e ghrelin, que estão intimamente ligados à regulação do eixo reprodutivo através de uma rede complexa de efeitos reguladores.
Numerosos estudos demonstraram que os níveis de leptina aumentam antes da FSH, LH e hormonas sexuais, tanto em rapazes como em raparigas, antes da puberdade. O início da puberdade requer o envolvimento da leptina, mas existem diferenças significativas entre os dois. Nos rapazes, os níveis de leptina sobem e atingem o seu pico durante a fase G2 e depois descem a um ponto baixo durante a fase G5. A leptina está negativamente correlacionada com FSH, LH e T. Os níveis de leptina diminuem com o aumento da testosterona, principalmente porque o aumento da testosterona inibe directamente a produção de leptina no tecido adiposo. Isto sugere que a leptina já não é um factor necessário no curso completo do desenvolvimento pubertário dos rapazes depois de estimular o seu desenvolvimento inicial. Em contraste, nas raparigas, os níveis de leptina aumentam gradualmente da fase B1 para a B5, permanecendo a um nível elevado à medida que os níveis de estrogénio sobem, atingindo um pico na B5. Leptin está positivamente correlacionado com FSH, LH e E2. Isto significa que a leptina não só ajuda as raparigas a completar a puberdade, mas também tem um papel na manutenção da função reprodutiva normal no futuro.
5. factor-1 de crescimento semelhante ao da insulina (IGF-1) é um sinal importante para a iniciação da puberdade.
As experiências demonstraram que a secreção de GnRH aumenta quando o IGF-1 é adicionado a células hipotalâmicas em ratos isolados em meio de cultura. Por conseguinte, propõe-se que o IGF-1 possa ser um sinal metabólico para o início da puberdade. As medições do IGF-1 em crianças e adolescentes de 1-18 anos mostraram que o IGF-1 aumenta gradualmente com a idade, atingindo um pico aos 13 anos em raparigas e 15 anos em rapazes, de acordo com a sua idade de pico de desenvolvimento pubertário. Nos últimos anos, estudos de biologia celular mostraram que as células granulosas ovarianas e as células da membrana folicular são os locais de produção de IGF-1 e receptores IGF-1 e os seus efeitos, e que o IGF-1 desempenha um papel importante na proliferação de células ovarianas, diferenciação e síntese de hormonas sexuais em concertação com as gonadotrofinas.
Já em 1955, foi demonstrado que o desenvolvimento inicial do peito durante a puberdade foi causado pelo GH. A glândula mamária contém receptores para GH e IGF-1, e o GH aumenta a expressão de IGF-1 mRNA na glândula mamária. No entanto, o efeito do E2 no desenvolvimento mamário foi após a produção do IGF-1. Pode-se ver que o GH e o IGF-1 desempenham um papel importante no desenvolvimento do peito puberal, mas o desenvolvimento completo do peito requer o efeito combinado de ambos e do E2.
6. emergência da função adrenocortical.
Durante o período “peri-pubertal”, há um aumento acentuado dos andrógenos adrenocorticais, da desidroepiandrosterona (DHEA) e do sulfato de desidroepiandrosterona (DHEA-S), seguido de um aumento gradual da androstenediona. Especula-se, portanto, que o desencadeamento do córtex adrenal pode ser um precursor da maturação do eixo HPGA. Em tempos pensou-se que a síntese de androgénio adrenocortical foi aumentada pela produção de melanocortinogénio opióide (POMC) pelas células de corticotropina pituitária e pela secreção de hormona estimulante de androgénio adrenocortical (CASH) pela glândula pituitária, que estimula a maturação da formação reticular adrenocortical ou altera a sua actividade enzimática (aumento da hidroxilase 17α e da actividade li-ase 17-20). No entanto, acredita-se actualmente que o início da função adrenocortical não está relacionado com a maturação do eixo HPGA.
II. definição relativa à puberdade precoce.
Existem não só diferenças inter-individuais na idade de início do desenvolvimento puberal, na taxa de desenvolvimento, na idade de maturação e no grau de desenvolvimento, mas também diferenças inter-raciais e de género significativas. Existem também diferenças entre indivíduos da mesma raça e do mesmo sexo, e que vivem em ambientes muito semelhantes. Há muitos factores que influenciam o desenvolvimento pubertário, tais como factores genéticos, nutricionais, emocionais, ambientais e sociais, bem como doenças.
De acordo com estatísticas de alguns países europeus e americanos, a idade da puberdade tem vindo a aumentar de 3-4 meses a cada 10 anos nos últimos 100 anos. Os dados domésticos também mostram que a idade da menarca é mais precoce para as raparigas, por exemplo, em Pequim a idade média da menarca era de 14,5 anos em 1963; em 1984 era de 12,4 anos; e em 2004 os dados mais recentes eram de 12,1 anos. Um inquérito realizado em Hong Kong em 1993 mostrou que 10% das raparigas tinham desenvolvido seios aos 7 anos de idade, que não deveriam ser chamados prematuros aos 7-8 anos de idade; 50% das raparigas tiveram a sua primeira menstruação aos 12,5, 6 meses antes do que num estudo realizado há 30 anos. A definição de puberdade precoce deve, portanto, ser adaptada às diferentes gerações e regiões, a fim de ser apropriada.
Tem sido sugerido que a puberdade precoce é definida como qualquer sinal sexual secundário que aparece numa idade inferior à idade média de aparecimento desse sinal para adolescentes normais nessa região – 2,5 SD (desvio padrão). Os manuais actuais estipulam geralmente que as raparigas desenvolvem características sexuais secundárias antes dos 8 anos de idade e a menstruação começa antes dos 10 anos; os rapazes desenvolvem características sexuais secundárias antes dos 9-10 anos de idade e são acompanhados por um crescimento físico excessivo, o que é chamado puberdade precoce.
A classificação da puberdade precoce.
1. puberdade precoce dependente de GnRH: também conhecida como puberdade precoce central ou verdadeira puberdade precoce.
É a verdadeira iniciação do HPGA, não só com o aparecimento precoce de características sexuais secundárias, mas também com o desenvolvimento e amadurecimento precoce das funções sexuais, todas elas com a puberdade precoce do mesmo sexo. O processo de desenvolvimento é o mesmo que o da puberdade normal, e o processo de maturação é progressivo até o indivíduo acabar por se tornar um indivíduo fértil.
2. puberdade precoce não dependente de GnRH: também conhecida como puberdade precoce periférica ou puberdade pseudo-precoce.
Existe apenas o aparecimento de certas características sexuais secundárias, mas nenhuma maturação das gónadas ou funções sexuais, ou seja, nenhuma iniciação do eixo gonadal. Pode ser tanto homossexual como heterossexual, a puberdade precoce.
3. puberdade precoce central incompleta: também conhecida como variante normal da puberdade ou puberdade precoce parcial. Refere-se apenas ao aparecimento precoce de certas características sexuais secundárias, devido à iniciação parcial de HPGA, e é geralmente auto-limitada.
Estes incluem: desenvolvimento precoce de seios simples; desenvolvimento precoce de pêlos púbicos simples; aparecimento precoce de menarca simples, etc.
4. puberdade precoce: as raparigas são consideradas precoces quando o desenvolvimento sexual ocorre antes dos 8 anos de idade. Contudo, não é muito científico que as raparigas tomem o desenvolvimento do peito como primeiro sinal de desenvolvimento, em comparação com os rapazes que tomam o alargamento testicular como sinal de desenvolvimento. Idealmente, também faria sentido que as raparigas utilizassem o desenvolvimento ovariano como sinal inicial, uma vez que as hormonas sexuais só aumentam depois de os ovários se desenvolverem, e só depois se desenvolvem os seios, mas os ovários estão na cavidade abdominal e não podem ser conhecidos antecipadamente sem uma ecografia. O tempo entre o desenvolvimento do peito e a menarca varia muito de uma pessoa para outra, de 4-5 anos a menos de um ano, pelo que não é possível ser absoluto. Tanto nos rapazes como nas raparigas, os sinais de desenvolvimento só aparecem antes da puberdade. Se a altura adulta prevista for baixa, pode ser feito um diagnóstico de desenvolvimento pubertário precoce e pode ser realizada uma intervenção médica.
IV. Puberdade central precoce idiopática (ICPP)
É uma causa comum da verdadeira puberdade precoce nas crianças, sendo responsável por cerca de 80-90% da puberdade precoce nas raparigas e 40-50% da puberdade precoce nos rapazes. É significativamente mais comum nas raparigas do que nos rapazes, e é mais provável que seja episódico nas raparigas, enquanto que os rapazes têm geralmente uma predisposição familiar e podem estar ligados ao sexo.
(i) Características clínicas.
O ICPP é uma manifestação anormal de crescimento e desenvolvimento em que o processo de desenvolvimento sexual é progressivo e segue o padrão normal de desenvolvimento sexual, mas todo o processo de amadurecimento sexual é avançado no tempo. Para além do aparecimento precoce de características sexuais secundárias, é acompanhado por um crescimento acelerado da altura e do peso, maturação rápida do esqueleto e fusão precoce da epífise, o que afecta a altura final.
As crianças com ICPP podem ser classificadas em três tipos, nomeadamente, progresso rápido, progresso lento e crescimento retardado, dependendo da velocidade de progressão do desenvolvimento dos seios até à menarca. As pacientes de evolução rápida tendem a ter o seu primeiro período menstrual cerca de 1,5 anos após o desenvolvimento mamário, ou mesmo menos, e à medida que a doença progride, a maturação esquelética acelera e funde-se mais cedo, afectando significativamente a sua altura final; as pacientes de evolução lenta têm uma taxa de desenvolvimento mais lenta, com uma tendência mais moderada para o crescimento acelerado do esqueleto e maturação mais precoce, o que tem um efeito relativamente suave na sua altura final; as pacientes de crescimento retardado têm um desenvolvimento sexual mais precoce, mas o seu esqueleto No tipo de crescimento retardado, o desenvolvimento sexual é avançado, mas o crescimento linear do esqueleto é retardado e pode haver uma desordem na cadeia de crescimento do esqueleto.
Embora não haja manifestações neurológicas, alguns autores relataram extensas anormalidades de EEG em crianças com esta desordem. Outros autores relataram um diagnóstico de ICPP à nascença e descobertas post-mortem de malformações hipotalâmicas. Portanto, o diagnóstico do ICPP deve ser feito com cautela, e a causa deve ser procurada sempre que possível, excluindo lesões orgânicas, e deve ser acompanhada regularmente.
(ii) Os efeitos adversos da puberdade precoce nas crianças sobre o seu desenvolvimento físico e mental.
A maturidade prematura encurta o período de crescimento esquelético e o encerramento prematuro da epífise, o que afecta a altura final da criança.
2. embora a criança comece a amadurecer sexualmente, a sua idade real e maturidade psicológica não são consistentes com isto, o que pode facilmente causar distúrbios psicológicos na criança, mas não haverá quase nenhum aparecimento precoce de comportamento sexual espontâneo.
3. foi relatado que o aumento da incidência de tumores em órgãos-alvo sensíveis ao estrogénio, tais como o peito, na idade adulta pode estar relacionado com a elevada sensibilidade do indivíduo ao estrogénio.
(iii) A patogénese do ICPP não é totalmente clara
Pensa-se que o início precoce da puberdade é influenciado por uma rede multifactorial e multinível de “geradores de impulsos GnRH” hipotalâmicos, e que um desequilíbrio no equilíbrio entre os factores inibidores e excitatórios em conjunto põe em movimento o relógio biológico do desenvolvimento sexual.
Nos últimos anos, estudos das raparigas ICPP descobriram que as alterações nos níveis de leptina nas raparigas ICPP em cada fase da puberdade são semelhantes às das raparigas pubertárias normais. Isto sugere que a leptina também desempenha um papel na iniciação da puberdade precoce. Verificou-se também que as alterações no sangue IGF-1 em raparigas ICPP paralela à progressão do desenvolvimento da puberdade, e que em doentes ICPP, a função do eixo GH-IGF-1 foi activada ao mesmo tempo que a função do eixo gonadal, com um aumento significativo dos níveis de insulina no sangue, um aumento do IMC e a presença de resistência à insulina.
(iv) Discussão dos critérios de diagnóstico para o ICPP.
1. as características sexuais secundárias aparecem antes dos 8 anos de idade nas raparigas e dos 9-10 anos nos rapazes (como determinado pelos critérios de Tanner).
2. a idade óssea excede a idade real em mais de 1 ano.
3. aumento da taxa de crescimento >6-7cm/ano.
4. gonadotropina pituitária elevada e níveis de hormonas sexuais até aos níveis puberais; o teste de estimulação de GnRH apoia o diagnóstico de puberdade precoce central (teste de estimulação de GnRH: 100 μg /M2 de GnRH por sedação, quantidade máxima de 100 μg, LH basal ou LH pico com base na relação LH/FSH ≥ 0,6 para 1, >15 IU/L nas fêmeas e >25 IU/L nos machos (RIA), com (significado diagnóstico).
5. exame ultra-sónico do útero e ovários é consistente com sinais de puberdade precoce (observação do volume ovariano >1ml, número e tamanho dos folículos no ovário, geralmente quando o número de folículos ≥4mm de diâmetro em qualquer um dos ovários atinge 4 ou mais, a função HPGA é considerada como iniciada).
6. excluir a patologia orgânica central e outras doenças endócrinas.
V. Incompleta puberdade precoce central.
(i) Simples desenvolvimento prematuro dos seios.
O desenvolvimento dos seios não representa plenamente o verdadeiro desenvolvimento puberal. O desenvolvimento prematuro puro dos seios (PT) refere-se ao desenvolvimento isolado dos seios que ocorre antes dos 8 anos de idade nas raparigas.
1. características clínicas.
(1) A idade de início é jovem, sendo as raparigas de 6 meses a 2 anos as mais comuns.
Os seios encontram-se principalmente na fase B2 ou B3 e desenvolvem-se simétrica ou unilateralmente sem desenvolvimento de mamilo ou aréola e sem escurecimento da pigmentação da aréola.
A vulva continua a ser infantil e não há crescimento de pêlos púbicos ou axilares.
(iv) Pode haver uma história familiar.
2. patogénese.
①Relates para as características fisiológicas da “micro-puberdade”.
Se o teste de estimulação de GnRH for realizado, mostra uma resposta FSH predominante e estimula os ovários a secretar uma pequena quantidade de estrogénio temporariamente.
(iii) O aumento da globulina sérica ligada à hormona sexual leva a uma diminuição da testosterona biologicamente activa, não ligada, em estado livre. Outros autores sugerem que pode estar relacionado com o aumento da secreção de DHEA, que é convertida em estrogénio aumentado no tecido mamário imaturo por meios citosólicos, alterando assim a relação estrogénio/androgénio no tecido mamário e contribuindo para o desenvolvimento mamário.
(4) Influência de estrogénios ambientais, tais como substâncias E na carne; fitoestrogénicos, tais como isoflavonas e controlo de soja.
3) Prognóstico: A doença não é actualmente considerada como uma doença totalmente auto-limitada sem qualquer efeito sobre a puberdade. Embora a maioria dos pacientes não progrida mais ou pode resolver por si só. Um autor acompanhou 100 crianças com simples desenvolvimento prematuro do peito, 14 das quais desenvolveram CPP. Assim, as crianças diagnosticadas com PT devem ser acompanhadas regularmente a cada 3 meses, e se houver um aumento na taxa de crescimento e na idade óssea, e se o teste de excitação GnRH mudar de um pico de FSH predominantemente elevado para um LH/FSH ≥ 0,7, a criança deve ser alertada para a possibilidade de transformação para CPP. Se o teste de excitação GnRH mudar de um pico de FSH predominantemente elevado para um LH/FSH de ≥0.7, a criança deve ser alertada para a puberdade precoce central.
Infere-se, portanto, que o desenvolvimento prematuro dos seios e a puberdade precoce central se apresentam de forma diferente com a activação contínua dos neurónios GnRH hipotalâmicos. Isto deve-se principalmente à resposta inconsistente de LH e FSH aos neurónios GnRH, com apenas pulsos de GnRH de alta frequência a serem excitados para promover a secreção de LH. O curso clínico da puberdade precoce central pode ser uma transição de uma predominância da secreção de FSH para uma predominância da secreção de LH.
(ii) Pêlos púbicos precoces simples.
Esta síndrome é definida como a apresentação de pêlos púbicos antes dos 8 anos de idade nas raparigas e antes dos 9 anos de idade nos rapazes, principalmente nas raparigas. Para além do desenvolvimento do pêlo púbico II, pode ser acompanhado de acne ligeira, pele oleosa ou aparência de pêlo axilar, sem outras características sexuais secundárias.
O desenvolvimento precoce de pêlos púbicos é o resultado da função adrenocortical prematura e está associado a P450C17 disfuncional, síntese adrenalina aumentada de andrógenos e DHEA, DHEA-S e 17 cetonas urinárias elevadas. A maturação adrenocortical é independente da maturação HPGA, os níveis basais de testosterona e LH estão num estado pré-puberal e não são acompanhados por uma resposta maturacional à estimulação de GnRH, e não há secreção pulsátil de LH.
Os pêlos pubianos prematuros são também frequentemente a única manifestação clínica de CAH tardia atípica, mas está frequentemente associada a uma idade óssea significativamente mais precoce. É importante notar que as raparigas com pêlos púbicos prematuros correm um risco acrescido de desenvolver síndrome do ovário policístico após a puberdade.
(iii) Início precoce da menstruação sozinho.
O mecanismo é desconhecido. As raparigas de 1-9 anos de idade experimentam a menstruação, que pode continuar durante 1-6 anos e parar por si só, sem outros sinais de puberdade precoce. O desenvolvimento de Pubertal começa numa idade normal. Outras causas de hemorragia vaginal devem ser excluídas, tais como o mau uso de contraceptivos, cistos ovarianos, tumores no tracto genital da rapariga, inflamação, lesões e corpos estranhos na vagina.