O carcinoma das células epiteliais do pâncreas (cancro pancreático) é uma doença altamente letal (taxa de incidência/mortalidade 1/0,95), e as últimas estatísticas oncológicas globais para 2011 mostram que a sua incidência está a aumentar todos os anos, com uma estimativa de 266.000 mortes por cancro pancreático em 2011. O cancro pancreático tornou-se uma séria ameaça para a saúde humana, e cada vez mais estudiosos estão a juntar-se ao campo da investigação do cancro pancreático, o que levou a progressos significativos na investigação relacionada. Este artigo analisa o progresso da investigação do cancro do pâncreas desde o nível básico até ao clínico em 2011, com vista a fornecer algumas ideias para o diagnóstico e tratamento do cancro do pâncreas e para a continuação da investigação.
Investigação translacional.
Com o contínuo avanço na investigação biomédica e inovação em métodos e técnicas de investigação, foram feitos progressos significativos na investigação básica e translacional sobre o cancro pancreático, com algumas descobertas que chegaram mesmo a derrubar os pontos de vista tradicionais e a fornecer novas ideias e métodos para a prevenção, diagnóstico e tratamento do cancro pancreático.
Marcadores de diagnóstico precoce.
A ocorrência e desenvolvimento do cancro pancreático é um processo de acumulação contínua de mutações genéticas e epigenéticas. Nos últimos anos, estudos de sequenciação do genoma inteiro mostraram que são necessários cerca de 20 anos desde o início do cancro pancreático até à morte do paciente, o que anula a visão tradicional de que o cancro pancreático se metástase numa fase precoce e sugere que os médicos terão uma ampla janela de tempo para prevenir, diagnosticar e tratar o cancro pancreático. Por conseguinte, a investigação sobre marcadores de diagnóstico precoce para o cancro do pâncreas precisa de ser reforçada.
Actualmente, a investigação sobre marcadores de diagnóstico precoce inclui: (1) plataforma de microarranjo de anticorpos, os estudiosos descobriram que a expressão diferencial do c-MET nas proteínas séricas está intimamente relacionada com a fase dos doentes com cancro pancreático e a sua taxa de sobrevivência; (2) microRNA (miRNA), a investigação mostra que o miRNA-196a, miRNA-200a e b são altamente expressos no soro dos doentes com cancro pancreático, o que pode tornar-se um marcador para o diagnóstico precoce; (3) marcadores genéticos. (3) Marcadores genéticos, estudiosos descobriram que oito polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs) distribuídos em três regiões cromossómicas estavam associados a um risco acrescido de cancro pancreático; dois SNPs estavam localizados entre a região não transcrita do cromossoma 13q22.1 e os factores de transcrição do tipo Kruppel KLF5 e KLF12; o KLF5 foi sobreexpresso no cancro pancreático e mediou os não KRAS/RAF/ O KLF5 é sobreexpresso no cancro pancreático e medeia a via de sinalização não-KRAS/RAF/ERK; ④ Marcadores de proteínas, académicos descobriram que a combinação da proteína de ligação UL 2 (ULBP2) e do glicogénio-199 (CA-199) deu os melhores resultados no diagnóstico do cancro pancreático; ⑤ Marcadores no fluido pancreático, estudos mostraram que a metaloproteinase matricial 9 (MMP-9) não foi pregulada no fluido pancreático de doentes com cancro pancreático, sugerindo que pode ser um marcador para o diagnóstico precoce do cancro pancreático
Foram feitos alguns progressos no estudo dos marcadores de diagnóstico precoce do cancro do pâncreas, mas os estudos são na sua maioria retrospectivos e carecem de dados sobre a sensibilidade, especificidade e segurança destes marcadores para o diagnóstico precoce do cancro do pâncreas, o que ainda precisa de ser verificado em estudos clínicos mais aprofundados. Embora ainda não exista um marcador de diagnóstico precoce com elevada especificidade e sensibilidade para o cancro pancreático, tornou-se um ponto quente na investigação do cancro pancreático, devido à importância de tais estudos.
Preditores de prognóstico e resultado.
Em 2011, a investigação sobre prognóstico e preditores de eficácia do cancro pancreático incluiu o seguinte: 1) Mc Williams et al. rastrearam 940 pacientes para 9 SNPs que previram a eficácia da gemcitabina, entre os quais os genes PYCARD (rs6507115) e MAPRE2 (rs8056505) foram significativamente associados à eficácia da gemcitabina. (ii) Num estudo clínico fase III sobre o erlotinibe, os investigadores analisaram múltiplos indicadores, incluindo mutações em K-ras exon 2, expressão do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR), expressão PTEN, polimorfismo do intron 1 EGFR e polimorfismo do exon 13 R497 EGFR, mostrando que apenas o polimorfismo K -ras mutações foram associadas ao benefício de sobrevivência, sugerindo que as mutações K-ras podem ser um preditor da eficácia do erlotinibe; (3) a deaminase da ctidina (CDA) inactiva a gemcitabina, e os biomarcadores relacionados com CDA prevêem a eficácia da gemcitabina e os efeitos tóxicos associados; os doentes com baixos níveis plasmáticos de CDA conseguem uma sobrevivência mais longa; (4) os doentes com células tumorais circulantes positivas (CTC) têm uma maior mediana sem progressão O período médio de sobrevivência sem progressão (PFS) foi significativamente mais curto nos doentes com CTC positivo do que naqueles com CTC negativo, sugerindo que o CTC pode ser um factor de prognóstico independente no cancro pancreático. Todos os estudos acima referidos são estudos retrospectivos, e a inclusão de prognósticos e preditores de eficácia em estudos clínicos prospectivos de fase III requer uma concepção mais cuidadosa dos ensaios clínicos.
Estudos clínicos de tratamento individualizado.
Beatty GL et al. publicados em Science mostraram que a activação de macrófagos activados CD40 nos tecidos cancerosos do pâncreas, inverteu a imunossupressão tumoral, e promoveu a degradação do mesênquima do cancro pancreático, aumentou a concentração de gemcitabina nos tecidos cancerosos, conseguiu uma resposta anti-tumoral eficiente e prolongou a sobrevivência dos pacientes. Um estudo publicado no Journal of Clinical Oncology (J Clin Oncol) sobre albumina + paclitaxel + gemcitabina para o cancro pancreático também mostrou que o objectivo SPARC reduziu a fibrose intersticial no cancro pancreático, aumentou as concentrações de gemcitabina no tecido canceroso em 2,1 vezes e levou a uma sobrevivência global (OS) de mais de um ano em doentes com cancro pancreático avançado, o que constitui um marco no tratamento clínico individualizado estudo translacional.
Os estudos acima referidos trouxeram novos conhecimentos sobre a futura investigação clínica do cancro pancreático: (1) o cancro pancreático como um todo, para além das células cancerosas, o mesênquima como microambiente do tumor também desempenha um papel importante no seu desenvolvimento, portanto, para além do tratamento das células cancerosas, o tratamento para melhorar o microambiente do tumor tornar-se-á também uma nova estratégia terapêutica; (2) a inversão da imunossupressão é uma parte importante do tratamento do cancro pancreático; (3) a baixa concentração de medicamentos nos tecidos tumorais pode ser um factor importante na eficácia do tratamento do cancro pancreático. A baixa concentração de medicamentos no tecido tumoral pode ser uma razão importante para o fraco efeito terapêutico do cancro pancreático, pelo que o aumento da concentração de medicamentos no tecido tumoral se tornará uma importante estratégia terapêutica para o cancro pancreático.
Investigação clínica.
A investigação clínica sobre o cancro do pâncreas fez alguns progressos, mas ainda está atrasada em relação a outros tumores. As directrizes de 2011 da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para a gestão do cancro do pâncreas incluem vários destaques dignos de nota: 1) maior ênfase na cooperação multidisciplinar no processo de gestão, especialmente em casos patologicamente comprovados; 2) ênfase na avaliação exaustiva do estado físico, incluindo pontuações do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), controlo da dor, patência do tracto biliar (iii) um renovado reconhecimento do lugar dos análogos fluorouracil (por exemplo, 5-FU e capecitabina) no tratamento do cancro pancreático, particularmente quando se escolhe a terapia de segunda linha, recomendando ao mesmo tempo a gemcitabina como tratamento de base; e (iv) um maior incentivo para os médicos encaminharem os doentes para estudos clínicos.
Tratamento cirúrgico.
A cirurgia é actualmente a única forma de erradicar o cancro pancreático, mas apenas cerca de 15% dos doentes com cancro pancreático podem ser tratados cirurgicamente no momento do diagnóstico. Recentemente, foram feitos alguns progressos no tratamento cirúrgico do cancro pancreático, com os seguintes três pontos principais: 1) Em relação à escolha entre pancreaticoduodenectomia (Whipple) e pancreaticoduodenectomia preservadora do piloro (PPPD), estudos demonstraram que a cirurgia PPPD tem menos complicações pós-operatórias do que a cirurgia de Whipple; no entanto, deve ser dada atenção às indicações para a cirurgia PPPD, e a ressecção radical (R0) é o pré-requisito para a escolha No entanto, as indicações para a cirurgia PPPD devem ser notadas, sendo a ressecção radical (R0) o pré-requisito para este procedimento. No entanto, no cancro pancreático, a maioria dos estudos demonstrou que a dissecção prolongada dos gânglios linfáticos não melhora a sobrevivência e a qualidade de vida dos pacientes.
Embora tenham sido feitos alguns progressos na gestão cirúrgica do cancro do pâncreas, ainda há falta de indicações cirúrgicas uniformes e ainda é controverso se um procedimento alargado baseado na revascularização e dissecção de gânglios linfáticos expandidos pode ser benéfico para os pacientes. Os estudiosos japoneses defendem um procedimento mais extensivo, enquanto os estudiosos europeus e americanos têm reservas, pelo que a abordagem cirúrgica padrão tem de ser confirmada por novos estudos clínicos de fase III.
Figura 1 Extensão da ressecção da pancreaticoduodenectomia preservadora do piloro (PPPD) (área azul) Figura 2 Fixação da cauda pancreática restante ao intestino delgado após a pancreaticoduodenectomia preservadora do piloro
Tratamento médico.
Estudos confirmaram que a terapia adjuvante pós-operatória prolonga a sobrevivência do paciente, mas o regime adjuvante ideal permanece controverso, com estudiosos norte-americanos a preferirem a radioterapia simultânea seguida da quimioterapia e estudiosos europeus a preferirem a quimioterapia como tratamento primário. O tratamento pós-operatório padrão para cancro pancreático ressecável deve incluir quimioterapia adjuvante, com quimioterapia combinada à base de gemcitabina considerada para pacientes em boas condições físicas; a monoterapia gemcitabina é favorecida para aqueles em más condições físicas, e as directrizes NCCN de 2011 acrescentaram 5-fluorouracil (5-FU) + ácido folínico de cálcio (CF) como opção, além da gemcitabina.
Com 85% dos doentes com cancro do pâncreas a serem diagnosticados numa fase avançada, os cuidados paliativos para o cancro pancreático avançado têm um lugar importante na gestão do cancro pancreático. O cancro pancreático metástático e o cancro pancreático localmente progressivo eram anteriormente referidos colectivamente como cancro pancreático avançado ou progressivo e eram na sua maioria incluídos em conjunto em estudos clínicos, mas estudos clínicos recentes separaram gradualmente os dois.
1. cancro do pâncreas localmente avançado: refere-se ao tumor que rodeia a artéria mesentérica superior, tronco celíaco ou veia mesentérica superior ou confluência da veia porta, enquanto que não há metástase distante. Cerca de 25% dos doentes com cancro do pâncreas são localmente progressivos no momento do diagnóstico, com um período médio de OS de cerca de 9 meses. O tratamento do cancro pancreático localmente avançado ainda é controverso e não progrediu significativamente em 2011. Com base em estudos anteriores, o estudo E4201 e o estudo FFCD-SFRO mostraram resultados diferentes, com uma preferência por regimes de radioterapia concorrentes na América do Norte e monoterapia gemcitabina na Europa. Os resultados do LAP-07, um estudo clínico multicêntrico de fase III iniciado em 2008, são altamente antecipados. Os resultados do LAP-07, um estudo clínico multicêntrico de fase III iniciado em 2008, deverão mostrar que para pacientes com cancro pancreático localmente progressivo com boa pontuação no estado físico (PS) e baixa probabilidade de metástases ocultas distantes, o benefício da radioterapia simultânea pode ser maior; para pacientes em estado geral mais pobre, dada a rápida progressão da doença e a elevada toxicidade da radioterapia simultânea, a gemcitabina por si só é a opção de tratamento recomendada.
Cancro do pâncreas metástático: Aproximadamente 60% dos doentes com cancro do pâncreas são diagnosticados com cancro do pâncreas metastásico, sendo os locais comuns de metástase o fígado, pulmão e osso. 2011 registou progressos significativos nos estudos clínicos do cancro do pâncreas metastásico. Os resultados dos estudos GEST realizados no Japão e Taiwan mostraram que o tegeo (S-1) sozinho não era inferior ao gemcitabine sozinho, e que o primeiro podia ser administrado oralmente com menos toxicidade hematológica. Outro grande avanço foi alcançado num estudo clínico fase I/II utilizando albumina + paclitaxel + gemcitabina em cancro pancreático avançado, com um avanço de 1 ano de OS de 12,2 meses nos tratados com o regime de combinação e até 17,8 meses no grupo albumina + paclitaxel + gemcitabina em pacientes com expressão elevada de proteína SPARC. Está actualmente em curso um estudo clínico fase III de albumina + paclitaxel + gemcitabina para cancro pancreático avançado. Os resultados acima referidos mostram que o tratamento individualizado com medicamentos apropriados baseados nas características patológicas ou moleculares dos doentes com cancro do pâncreas continua a ser a direcção futura da investigação.
3. terapia com fármacos-alvo moleculares: A investigação sobre terapia orientada para o cancro do pâncreas não fez um avanço em geral, mas foram feitos alguns progressos em alguns pequenos estudos clínicos de amostra. Um estudo clínico fase II de erlotinib + panitumumab para dupla inibição da via de sinalização EGFR em combinação com gemcitabina para cancro pancreático avançado prolongou significativamente o período de OS (8,4 meses vs. 4,0 meses). Este estudo sugere que a combinação tripla pode ser uma opção de tratamento de primeira linha para o cancro pancreático avançado, sujeito a confirmação adicional num grande estudo clínico de fase III. Além disso, estão em curso estudos para seleccionar a população apropriada para a combinação tripla por biomarcadores (K-ras). Outro estudo da fase II de um anticorpo monoclonal destinado ao receptor de factor de crescimento de insulina 1 (IGFR-1) mostrou que o ganitumabe (anticorpo monoclonal IGFR-1) em combinação com a gemcitabina aumentou a eficácia da gemcitabina e melhorou o prognóstico dos doentes com cancro pancreático progressivo, e está agora em curso um estudo clínico de fase III. Não há grandes avanços nos estudos clínicos de medicamentos com alvo molecular para o cancro do pâncreas. Devem ser procurados melhores alvos e fármacos com alvo molecular, e os estudos clínicos de fármacos com alvo molecular devem ser concebidos com vista a encontrar modalidades de tratamento mais racionais e a seleccionar pacientes mais específicos para alcançar verdadeiramente uma terapia com alvo individualizado.
Radioterapia.
Embora a radioterapia seja controversa no tratamento abrangente do cancro pancreático, o seu lugar no tratamento do cancro pancreático será gradualmente estabelecido com o avanço da tecnologia de radioterapia e a padronização da investigação clínica. Para pacientes com cancro do pâncreas localmente avançado em boas condições físicas, a radioterapia simultânea baseada em gemcitabina ou 5-FU/CF, ou seja, a quimioterapia sistémica com gemcitabina ou 5-FU/CF antes ou depois da radioterapia, tornou-se uma das opções de tratamento recomendadas nas directrizes NCCN de 2011.
Perspectivas.
Nos últimos anos, foram feitos enormes progressos no diagnóstico e tratamento do cancro do pâncreas, mas os progressos em relação ao diagnóstico e tratamento do cancro do pâncreas ainda são limitados, com a taxa de incidência de cancro do pâncreas a 5 anos a aumentar apenas de 2% para 5%, enquanto a incidência de cancro do pâncreas está a aumentar rapidamente. A esperança de quebrar o gargalo do diagnóstico e tratamento do cancro do pâncreas reside no seguinte: com base na investigação básica, podemos obter uma compreensão mais profunda dos mecanismos de desenvolvimento do cancro do pâncreas, de modo a preveni-lo e diagnosticá-lo numa fase inicial; devemos realizar uma avaliação mais abrangente dos doentes com cancro do pâncreas (incluindo a fase e o estado físico), com base na qual podemos escolher métodos de tratamento individualizados (incluindo cirurgia, tratamento médico e radioterapia, etc.); podemos desenvolver novos alvos e novos medicamentos para o tratamento do cancro do pâncreas e, em última análise, alcançar O objectivo é prolongar o período de SO e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.