Antecedentes e Objectivos: A quimioterapia adjuvante pós-operatória para pacientes com cancro colorrectal de fase III e de alto risco de fase II tem sido cada vez mais aceite pelos clínicos, mas na prática clínica descobrimos que apenas alguns pacientes acabam por completar seis meses de quimioterapia adjuvante. O objectivo deste estudo foi analisar o momento da quimioterapia adjuvante pós-operatória para pacientes com cancro colorrectal de fase III e de alto risco de fase II no nosso hospital e explorar o efeito do momento da quimioterapia adjuvante pós-operatória para o cancro colorrectal sobre a sobrevida livre de doença de 3 anos . MÉTODOS: 276 pacientes com cancro colorrectal de fase III e de alto risco de fase II diagnosticados no Centro de Controlo do Cancro da Universidade Sun Yat-sen entre Julho de 2003 e Dezembro de 2007 foram recolhidos e analisados retrospectivamente. Todos os pacientes foram submetidos a cirurgia radical e receberam pelo menos 2 cursos de quimioterapia pós-operatória contendo 5-FU/CF ou regimes siroda ou tegafur ± oxaliplatina. Resultados: 216 de 276 pacientes receberam quimioterapia com oxaliplatina e 60 receberam quimioterapia com Siroda ou 5-FU/CF ou tegafur. 49 de 216 pacientes (22,7%) acabaram por completar seis meses de quimioterapia adjuvante. As análises univariadas e multifactoriais mostraram que o tempo para a quimioterapia adjuvante pós-operatória, a idade, o sexo, o estádio do gânglio linfático, e o grau de diferenciação patológica foram factores independentes que influenciaram a sobrevivência sem doenças durante 3 anos (p<0,05). CONCLUSÃO: O momento da quimioterapia adjuvante pós-operatória em doentes com cancro colorrectal foi um factor de influência independente para uma sobrevivência sem doenças durante 3 anos.
Palavras-chave: tumor colorrectal; quimioterapia adjuvante; sobrevivência sem doenças
O cancro colorrectal é uma malignidade comum que põe seriamente em perigo a saúde humana, e a sua incidência está a aumentar, com o número de casos de cancro colorrectal a atingir 1,023 milhões em todo o mundo em 2002. Os resultados da incidência e mortalidade de tumores malignos em Cao Kaja et al[1], de 2000 a 2002, mostraram que os cancros do cólon e rectal ocupavam o quarto e sexto lugar na incidência entre os homens, e o quinto e sétimo entre as mulheres, com uma incidência anual de 13,5 e 10,8 por 100.000 (homens) e 13,3 e 8,2 por 100.000 (mulheres), respectivamente. A ressecção cirúrgica é o principal tratamento para o cancro colorrectal, e os pacientes com cancro colorrectal de fase II e III ainda estão em risco de recorrência e metástase após a cirurgia. As directrizes de 2008 da NCCN recomendam que os pacientes com cancro colorrectal de fase III e de alto risco de fase II recebam seis meses de quimioterapia adjuvante após a cirurgia [2, 3], mas na prática clínica verificamos que apenas alguns pacientes acabam por completar seis meses de quimioterapia adjuvante, portanto, quais são os factores que afectam a adesão dos pacientes à quimioterapia adjuvante? Quais são os factores que afectam a adesão do paciente à quimioterapia adjuvante? Qual é o impacto da duração da quimioterapia adjuvante na sobrevivência sem doenças? Os doentes que não podem continuar a oxaliplatina por várias razões (menos de seis meses) beneficiam da manutenção contínua da quimioterapia com 5-fluorouracil (5-FU) / folinato de cálcio (CF) ou siroda até seis meses? Com estas questões em mente, realizámos esta análise retrospectiva.
I. Dados e métodos
1. dados clínicos
Todos os doentes preenchiam os seguintes critérios: 18 anos de idade ou mais; cancro colorrectal confirmado patologicamente; cirurgia radical; estádio clínico III (T1-4, N1-3) ou estádio II de alto risco [3, 4] (factores de alto risco incluídos: fraca diferenciação dos tecidos, lesões T4, perfuração intestinal ou obstrução intestinal, invasão vascular ou linfonodal peri-tumoral, margens de corte positivas ou demasiado próximas, menos de 12 amostras de gânglios linfáticos); quimioterapia pós-operatória com um regime contendo 5-FU/CF ou siroda ou tegafur ± oxaliplatina para pelo menos 2 cursos; informação de acompanhamento disponível. Os doentes com cancro rectal que receberam radioterapia neoadjuvante pré-operatória não foram incluídos na análise final. O número final de pacientes disponíveis para análise foi de 276, dos quais 151 (54,7%) eram pacientes do estádio III e 125 (45,3%) do estádio II. A informação geral dos pacientes é apresentada no Quadro 1.
2. métodos de tratamento
Duzentos e dezasseis dos 276 doentes com cancro colorrectal receberam quimioterapia com um regime contendo oxaliplatina. Destes, 104 foram tratados apenas com o regime mFOLFOX6 (2 a 12 cursos, número médio de cursos 6). mFOLFOX foi administrado da seguinte forma: oxaliplatina 85-100 mg/m2 por via intravenosa durante 3 h, d1; 5-FU 400 mg/m2 por via intravenosa, d1; 5-FU 2400-3000 mg/m2 continuamente por via intravenosa durante 46 h; tetrahidrofolato (CF) 400 mg/m2 intravenoso durante 2 h, d1; repetido a cada 14 a 18 d.
Só o regime XELOX foi utilizado em 93 casos (2-10 pratos, número médio de pratos 6.) Dosagem XELOX: oxaliplatina 100-130 mg/m2 por via intravenosa durante 3 h, d1; cialis 1700-2000 mg/m2 dividido em doses orais de manhã e à noite durante 14 d; repetida a cada 21-25 d.
Sete pacientes inicialmente no regime mFOLFOX foram mudados para quimioterapia com o regime XELOX devido a desalojamento ou infecção do tubo PICC, e 12 pacientes inicialmente no regime XELOX foram posteriormente mudados para o regime mFOLFOX6 devido a síndrome do pé de mão ou razões financeiras.
Sessenta pacientes receberam quimioterapia sem o regime oxaliplatina, 39 eram de alto risco fase IIa, 14 eram fase IIb, 6 eram fase IIIb e 1 era fase IIIc. Os regimes utilizados incluíam apenas Hirona (35 casos, 3 a 8 cursos de tratamento, número médio de cursos 6). A administração de Siroda foi de 1700-2000 mg/m2, dividida em uma dose oral de manhã e outra à noite durante 14 d; isto foi repetido a cada 21-28 d.
5-FU/CF (9 casos, 3-10 cursos, número médio de cursos 5). Utilização 5-FU/CF: 5-FU 400 mg/m2 intravenoso, d1; 5-FU 2400-3000 mg/m2 gotejamento intravenoso contínuo durante 46 h; tetrahidrofolato (CF) 400 mg/m2 gotejamento intravenoso durante 2 h, d1; repetido a cada 14-18 dias.
Tegafur (16 casos, 2-7 cursos de tratamento, número médio de cursos 5) Administração de Tegafur: 200 mg 3 vezes por dia durante 4 semanas seguidas de 2 semanas de descontinuação, repetidas a cada 42-48 d.
3. critérios de avaliação das reacções adversas
Os efeitos tóxicos e secundários foram avaliados como descrito no NCI-CTCAE (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events) 3.0[5]. A neurotoxicidade da oxaliplatina foi avaliada com referência à documentação dos dados do caso e às declarações dos pacientes durante o acompanhamento telefónico.
4. métodos estatísticos
Os dados clínicos foram registados e analisados usando o software estatístico SPSS 16.0, e o método Kaplan-Meier foi usado para sobrevivência livre de doenças e sobrevivência global, e foi aplicado o log-rank para análise de variância. Foi realizada uma análise multi-factor utilizando o modelo Enter do modelo de regressão Cox.
II. Resultados
Todo o grupo foi acompanhado até Outubro de 2008 com um tempo médio de seguimento de 36,3 meses (2 a 74,5 meses). Um total de 15 pacientes morreram de progressão tumoral e 64 pacientes desenvolveram recidivas ou metástases distantes, incluindo 11 recidivas (17,2%) e 53 metástases (82,8%). Os locais de metástases (dos quais 10 eram multisite) incluíam 21 (39,6%) metástases hepáticas, 15 (28,3%) metástases pulmonares, 15 (28,3%) metástases pélvicas, 10 (18,9%) gânglios linfáticos retroperitoneais ou metástases em órgãos abdominais que não o fígado, e 4 (7,5%) metástases linfonodais inguinais ou supraclaviculares. A taxa de sobrevivência livre de doença em 3 anos para 276 doentes foi 71,2% (ver Figura 1) e uma taxa de sobrevivência global de 5 anos de 86,3% (ver Figura 2).
Dos 104 pacientes só com mFOLFOX, apenas 20 (19,2%) completaram 12 cursos de quimioterapia e 8 (7,7%) foram mantidos em 6 a 11 cursos de mFOLFOX6 seguidos de 5FU/CF ou Siroda durante 6 meses devido a neurotoxicidade de grau III (4), mielo-toxicidade de grau III-IV (1) e razões desconhecidas (3).
Quinze (16,1%) dos 93 pacientes tratados apenas com XELOX completaram seis meses de quimioterapia, enquanto cinco pacientes foram mantidos em dois a sete cursos de quimioterapia com Herodar durante seis meses devido a alergia oxaliplatina (dois), neurotoxicidade de grau III (dois) e razões desconhecidas (um).
Apenas um dos 19 pacientes (5,3%) do regime mFOLFOX+XELOX foi mantido em Siroda durante seis meses após completar três cursos de mFOLFOX e três cursos de XELOX devido à neurotoxicidade de grau III.
Um total de 49 pacientes completaram seis meses de quimioterapia adjuvante (incluindo os que começaram com oxaliplatina e que foram subsequentemente mantidos apenas em Herodar ou 5-FU/CF durante seis meses, 49/216, 22,7%, e apenas 35 pacientes completaram seis meses do regime contendo oxaliplatina, 35/216, 16,2%). A duração média da quimioterapia para os outros 167 dos 216 pacientes foi de quatro meses, e os factores que afectaram a sua conclusão de Os factores que afectam a conclusão de seis meses de quimioterapia incluem: interrupção da quimioterapia, tal como prescrito pelo médico (102 pacientes, 61,1%), indisponibilidade do paciente para continuar a quimioterapia (reacções não tóxicas, 51 pacientes, 30,5%), neurotoxicidade (4 pacientes, 2,4%), progressão do tumor (4 pacientes, 2,4%), síndrome do pé da mão (2 pacientes, 1,2%), mielototoxicidade de grau III-IV (1 paciente, 0,6%), diarreia de grau III (1 paciente, 0,6 (2 casos, 1,2%), alergia oxaliplatina (2 casos, 1,2%).
Os 216 pacientes que receberam quimioterapia com regime oxaliplatina foram divididos em três grupos de menos ou igual a 2 meses, 2 a 4 meses (incluindo 4 meses) e 4 a 6 meses (incluindo 6 meses) para a duração da quimioterapia adjuvante pós-operatória (sem contar a duração da manutenção com um único agente Siroda ou 5-FU/CF), e o método Kaplan-Meier foi utilizado para analisar o efeito da duração da quimioterapia adjuvante pós-operatória na sobrevivência sem doenças. As taxas de sobrevivência sem doença por 3 anos nos três grupos foram de 57,9%, 65,5% e 78,6%, respectivamente, sem diferença estatisticamente significativa entre os três grupos (P = 0,058), como mostra a Figura 3. Se a duração da quimioterapia de manutenção com Siroda ou 5-FU/CF foi incluída nas estatísticas, os pacientes foram ainda divididos em três grupos de menos ou igual a 2 meses, 2 a 4 meses (incluindo 4 meses) e 4 a 6 meses (incluindo 6 meses), e os seus 3 anos As taxas de sobrevivência sem doenças foram de 51,5%, 64,0% e 79,4% respectivamente, com diferenças estatisticamente significativas (p=0,01), ver Figura 4.
A análise univariada mostrou que idade, sexo, pontuação PS, fase TNM, fase N, grau de diferenciação tumoral e duração da quimioterapia adjuvante pós-operatória (incluindo a duração da quimioterapia de manutenção de um único agente) foram factores que influenciaram a sobrevivência livre de doenças após 3 anos de cirurgia do cancro colorrectal (os valores de P foram 0,043, 0,023, <0,001, <0,001, <0,001, 0,001, 0,01, respectivamente). Em contraste, os efeitos da fase T, local do tumor, se o diâmetro máximo do tumor excedeu 5 cm, expressão imunohistoquímica do tecido tumoral CEA, se o CEA do soro pré-operatório era normal, e regime de quimioterapia adjuvante (FOLFOX ou XELOX) não atingiu significância estatística na taxa de sobrevivência sem doença de 3 anos (P>0,05).
Os resultados da análise multifactorial mostraram que idade, sexo, estádio N, grau de diferenciação e duração da quimioterapia adjuvante pós-operatória foram influências independentes na sobrevivência sem doenças durante 3 anos (valores P <0,001, 0,001, 0,002, 0,043 e 0,032, respectivamente), como se pode ver no Quadro 2.
A taxa de sobrevivência sem doença durante 3 anos foi de 71,0% para os 216 pacientes tratados com quimioterapia em regime oxaliplatina e 72,0% para os 60 pacientes tratados sem quimioterapia em regime oxaliplatina, sem diferença estatisticamente significativa entre os dois (p=0,925).
A neurotoxicidade foi registada em 101 dos 216 pacientes tratados com regimes contendo oxaliplatina, com grau 0 em 21 (20,8%), grau I em 34 (33,7%), grau II em 37 (36,6%) e grau III em 9 (8,9%). O número médio de sessões de quimioterapia com neurotoxicidade foi de 4. No final do período de seguimento (tempo médio de seguimento de 3 anos), 36 pacientes (35,6%) ainda tinham dormência de grau I-II nas mãos e nos pés. 16 destes pacientes queixaram-se de mais dormência nos pés do que nas mãos, enquanto os outros 20 pacientes sentiram o mesmo grau de dormência nas mãos e nos pés.
III. Discussão
A questão da quimioterapia adjuvante pós-operatória para pacientes com cancro colorrectal ressecável foi bem descrita na última década. Os resultados do ensaio clínico MOSAIC em 2004 estabeleceu o estatuto do regime FOLFOX de seis meses em quimioterapia adjuvante pós-operatória para pacientes com cancro do cólon fase III [6], e os resultados do ensaio QUASAR recomendaram que os pacientes com cancro do cólon fase II de alto risco recebessem quimioterapia adjuvante após a cirurgia [7]. A informação sobre quimioterapia adjuvante pós-operatória para o cancro rectal está menos disponível, sobretudo no que diz respeito ao cancro do cólon.
A duração da quimioterapia adjuvante após cirurgia para cancro do intestino foi de 1 ano até 1998, quando duas organizações, o NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) e o NCI (National Cancer Institute of Canada), avaliaram a eficácia da quimioterapia adjuvante aos 6 e 12 meses após a cirurgia e mostraram que 12 meses de quimioterapia adjuvante não era melhor do que 6 meses [8]. Saini [9] comparou desde então 12 semanas (3 meses) de intravenoso contínuo 5FU
e regimes Mayo de 6 meses em quimioterapia adjuvante para pacientes com cancro colorrectal de fase B e C de Dukes e mostrou que o regime de 12 semanas era superior ao regime Mayo de 6 meses em termos de sobrevivência sem recorrência. Além disso, a incidência de neutropenia, diarreia, estomatite e alopecia de grau III foi maior com 6 meses de quimioterapia do que com 12 semanas. Embora os resultados pareçam encorajadores, a sua pequena amostra (716 casos) limita a sua utilização posterior na clínica, e a duração de 6 meses de quimioterapia adjuvante continua a ser um objectivo procurado pelos clínicos.
Uma análise abrangente de vários estudos mostrou uma correlação linear entre a sobrevida livre de doença de 3 anos e a sobrevida global de 5 anos em doentes com cancro do cólon, e que a sobrevida livre de doença de 3 anos poderia ser utilizada para prever a sobrevida global de 5 anos, o que facilita a observação precoce do efeito do medicamento [10]. Por conseguinte, nesta análise retrospectiva, utilizámos a sobrevivência livre de doenças durante 3 anos como índice de observação.
Neste estudo, 216 pacientes receberam quimioterapia contendo regimes oxaliplânticos, e classificámos a duração da quimioterapia adjuvante recebida como inferior ou igual a 2 meses, 2 a 4 meses (incluindo 4 meses) e 4 a 6 meses (incluindo 6 meses). As análises univariadas e multifactoriais mostraram que a duração da quimioterapia adjuvante foi um factor influente na sobrevivência sem doença dos doentes com cancro colorrectal durante 3 anos, com uma taxa de sobrevivência sem doença de 79,4% no grupo de 4 a 6 meses (incluindo 6 meses), comparável aos resultados do ensaio MOSAIC [6].
A neurotoxicidade de grau I a III da oxaliplatina foi registada nos nossos dados menos do que os resultados do ensaio MOSAIC [6]. Como se tratou de uma análise retrospectiva, alguns pacientes não conseguiram recordar a neurotoxicidade, mas dos nossos resultados e dos resultados do ensaio MOSAIC [5], a neurotoxicidade de grau III da oxaliplatina foi de cerca de 10% e não foi a principal influência nos pacientes que completaram seis meses de quimioterapia adjuvante razão.
Nesta análise retrospectiva descobrimos que apenas 22,7% dos pacientes completaram seis meses de quimioterapia adjuvante e uma proporção ainda menor, 16,2%, completou seis meses de quimioterapia contendo regimes oxaliplânticos. Mais de 60% dos pacientes interromperam a quimioterapia adjuvante após seis cursos de FOLFOX ou XELOX conforme prescrito pelo seu médico, e apenas 6,5% não completaram seis meses de quimioterapia adjuvante devido a efeitos secundários ou progressão. Por conseguinte, é particularmente importante que os clínicos estejam conscientes do impacto da duração da quimioterapia adjuvante na sobrevivência sem doenças durante 3 anos.
Nos nossos dados, alguns doentes não puderam continuar com oxaliplatina por várias razões e foram mantidos em Siroda ou 5-FU até seis meses. Para este grupo de pacientes, se a duração da quimioterapia de manutenção subsequente não for tida em conta e apenas for calculada a duração da quimioterapia contendo oxaliplatina, os resultados não mostram nenhuma diferença estatisticamente significativa na sobrevivência sem doença entre os três grupos de pacientes, mas quando a duração da quimioterapia de manutenção com um único agente é incluída na duração da quimioterapia adjuvante, verifica-se uma diferença significativa na sobrevivência sem doença entre os três grupos, uma vez que o número de casos na análise dos subgrupos era demasiado pequeno para analisar pacientes que não podiam tolerar a oxaliplatina O efeito da manutenção contínua com Herodal ou 5FU na sobrevivência livre de doenças não foi analisado para pacientes que não podiam tolerar a quimioterapia oxaliplatina devido ao pequeno número de casos na análise do subgrupo, mas os resultados da análise acima referida reflectem indirectamente o efeito da quimioterapia de manutenção com Herodal ou 5FU na melhoria da sobrevivência livre de doenças aos 3 anos para pacientes que não podiam tolerar a quimioterapia oxaliplatina.
Nas análises univariadas e multifactoriais, idade, sexo, estádio N e grau de diferenciação foram também factores que afectaram a sobrevivência sem doenças, para além da duração da quimioterapia adjuvante, tendo as pacientes do sexo feminino uma sobrevivência sem doenças mais longa do que os homens, e uma análise dos factores que influenciaram o prognóstico da sobrevivência sem doenças após radioterapia pré-operatória para cancro rectal sugeriu também que os homens eram factores de mau prognóstico [11], mas o mecanismo para tal permanece pouco claro e se está relacionado com o efeito protector dos estrogénios é necessária mais investigação, e se os homens devem ser um dos factores de alto risco para a necessidade de receber quimioterapia adjuvante após a cirurgia em doentes da fase II precisa de ser esclarecido através de ensaios clínicos. Além disso, a taxa de sobrevivência livre de doença de 3 anos dos pacientes tratados com quimioterapia oxaliplatina não foi estatisticamente diferente da dos que não receberam quimioterapia oxaliplatina, mas a proporção de pacientes que não receberam quimioterapia oxaliplatina que tiveram o estádio II foi de 88,3% (53/60) em comparação com 33,4% dos pacientes tratados com quimioterapia oxaliplatina. Apesar do pequeno número de casos, ainda podemos recomendar a quimioterapia com os regimes Siroda ou 5-FU/CF ou tegafur para doentes com cancro colorrectal de fase II.
Esta análise retrospectiva mostrou que a duração da quimioterapia adjuvante pós-operatória em pacientes com cancro colorrectal foi uma influência independente na sobrevida livre de doença de 3 anos, com uma sobrevida livre de doença mais longa de 3 anos alcançada ao receber 4 a 6 meses de quimioterapia adjuvante do que aqueles que recebem menos ou igual a 4 meses.