A quimioterapia é um dos tratamentos mais importantes para o cancro colorrectal com metástases hepáticas (CLM). Na era da quimioterapia de 5-fluorouracil, a taxa de resposta ao tumor e o tempo médio de sobrevivência dos pacientes sem ressecção cirúrgica foram de aproximadamente 20% e 11 meses, respectivamente. Os regimes modernos que combinam 5-fluorouracil com oxaliplatina (FOLFOX) ou irinotecan (regime FOLFIRI) têm taxas de resposta a tumores superiores a 50%, com taxas de sobrevivência a 5 anos de 25-40% após hepatectomia, mesmo em pacientes com tratamento ligeiro [1], prolongando a sobrevivência para 22-24 meses em pacientes sem ressecção cirúrgica. As taxas de sobrevivência aproximam-se dos 60%. Um recente ensaio prospectivo randomizado controlado comparando o impacto prognóstico do regime FOLFOX (6 ciclos) combinado com cirurgia (N= 159) versus cirurgia apenas (N = 170) para pacientes com CLM perioperatório,. O grupo de tratamento combinado aumentou a sobrevivência sem progressão aos 3 anos (35,4 vs 28,1%, P = 0,058) [2], contudo, com o aumento da eficácia, a quimioterapia também causou danos hepáticos, incluindo esteatose (degeneração gorda), esteatohepatite, e doença veno-oclusiva chamada síndrome de obstrução sinusoidal hepática (SOS) [3]. Aqui, Luo Guifen, Departamento de Oncologia Médica, Hospital Popular Provincial de Henan, analisa o impacto destas potenciais lesões hepáticas relacionadas com a quimioterapia no resultado cirúrgico do CLM. I. Classificação das lesões hepáticas relacionadas com a quimioterapia A doença do fígado gordo (esteatose) é uma preocupação crescente nas sociedades ocidentais, com relatórios de autópsia que indicam que 6-11% da população em geral tem alterações gordurosas no fígado. A gravidade da esteatose é classificada patologicamente pela percentagem de hepatócitos contendo inclusões gordurosas em comparação com todos os hepatócitos (leve 30%, moderada, 30-60%, grave 60%) [4], com uma prevalência aumentada de esteatose em indivíduos com abuso de álcool anterior e doença hepática gorda não alcoólica (NAFLD). Obesidade, diabetes tipo 2, hipotiroidismo, síndrome metabólica, várias drogas e toxinas são todos factores predisponentes. Enquanto o segundo golpe envolve uma resposta oxidativa ao stress que leva à peroxidação lipídica, a libertação de citocinas mediadas por endotoxinas contribui para a fase seguinte da inflamação necrosante, a principal característica histológica da esteatose produz um aspecto amarelo característico em comparação com o tecido hepático normal. A “segunda teoria de ataque” da doença hepática esteatohepatite sugere que a esteatose constitui degeneração, inflamação lobular, e degeneração vacuolar dos hepatócitos. A esteato-hepatite não associada ao consumo de álcool é conhecida como “esteato-hepatite não alcoólica (NASH)”, enquanto que a esteato-hepatite associada à quimioterapia é conhecida como esteato-hepatite associada à quimioterapia. Embora a patogénese do “segundo golpe” não seja totalmente compreendida, pensa-se que o mecanismo da lesão hepática induzida por quimioterapia seja um produto de uma resposta oxidativa secundária ao stress que induz a apoptose das células tumorais, e o fígado esteatótico parece ser mais susceptível à diminuição da capacidade regenerativa e à função imunitária inata anormal. A síndrome de obstrução sinusoidal hepática (SOS) é outro resultado associado à quimioterapia. As características histopatológicas incluem edema hepatocitário da zona central, linhas celulares anatómicas, e oclusão sinusoidal hepática fibrótica, resultando numa situação de apinhamento de eritrócitos ao nível dos sinusóides hepáticos. A toxicidade vascular mais grave inclui necrose central lobular hemorrágica e hiperplasia nodular regenerativa [5]. SOS é uma medida semi-quantitativa do envolvimento sinusoidal do sangue (suave: 1/3, moderada: 1/3 a 2/3, grave: (2/3), com evidência macroscópica caracterizada por descoloração azul do fígado. II. Lesão hepática relacionada com quimioterapia Nem todos os doentes com quimioterapia desenvolvem lesões hepáticas, mas poucos factores de risco foram identificados. Desordens metabólicas como a obesidade, diabetes mellitus e hiperlipidemia têm sido directamente associadas à esteatose e níveis mais elevados de fígado gordo, comorbilidades comuns que podem aumentar ainda mais a susceptibilidade à lesão hepática com a quimioterapia.Brouquet et al. descobriram que um índice de massa corporal (IMC) superior a 27 kg/m2 e hiperglicemia eram factores independentes associados à esteatose [6].5 – Fluorouracil é a quimioterapia moderna 5 – O fluorouracil é uma pedra angular da quimioterapia moderna e tem demonstrado estar associado ao desenvolvimento da esteatohepatite, SOS. Já em 1990, Chase et al. mostraram que 40-47% dos pacientes tratados com 5-FU desenvolveram esteatose, embora algumas das alterações possam ser reversíveis. A adição de oxaliplatina ou irinotecan levou a um aumento dos danos hepáticos devido à sua toxicidade específica. Pela primeira vez, Fernandez et al. demonstraram um aumento significativo da pontuação de estetohepatite e do grau de lesão hepática com irinotecano ou oxaliplatina em comparação com a quimioterapia 5-FU sozinha ou sem, e Vauthey et al. avaliaram os efeitos patológicos de cada fármaco analisando amostras de ressecção de cada paciente para concluir que o irinotecano estava associado à estetohepatite e à oxaliplatina com o desenvolvimento de SOS (p = 0,001). Especificamente, verificou-se que 19% dos pacientes tinham SOS depois de receberem oxaliplatina, em comparação com apenas 4% depois do grupo irinotecan (P = 0,001) [7]. Isto confirma o relatório inicial da Rubbia de que mais de 78% dos doentes que receberam SOS receberam oxaliplatina [8]. Karoui et al. reportaram uma taxa mais elevada de dilatação do seio hepático em doentes que receberam quimioterapia em comparação com os controlos (49% vs. 14%, P = 0,005) [9] A adição do anticorpo anti-factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), bevacizumab, pode ter um efeito protector contra a oxaliplatina induzida lesão sinusoidal hepática. Ribero et al. relataram uma incidência significativamente menor de dilatação sinusoidal hepática no grupo que recebe oxaliplatina mais bevacizumab. A incidência de qualquer grau de dilatação hepática sinusoidal foi reduzida para metade neste regime de combinação (27% vs 54%) e para um terço naqueles com dilatação hepática sinusoidal severa a menos de uma severa (grau 2-3) (8% vs 28%) [10]. Em terceiro lugar, o impacto perioperatório da lesão hepática Behrns et al. reportaram primeiro o impacto perioperatório da lobectomia de grandes porções do fígado para esteatose hepática, mostrando que o aumento da morbilidade e mortalidade estavam relacionados com a gravidade da esteatose. belghiti et al. reportaram o aumento das taxas de complicações após a ressecção da esteatose CLM em doentes com esteatose (n=37) versus fígado normal (n= 710) (22 VS 8%, p= 0,001) [11]. Da mesma forma, McCormack et al. encontraram uma taxa significativamente mais elevada de complicações maiores (27%) após grande ressecção hepática em doentes com esteatose (n= 58) em comparação com os controlos (5%, p = 0,001) 0,39 Nenhum estudo demonstrou uma diferença na mortalidade perioperatória [12]. No maior estudo de 485 pacientes mostrando 325 pacientes com esteatose versus 160 controlos, uma análise multifactorial descobriu que a esteatose era um preditor independente de complicações pós-operatórias (P = 0,01). A incidência de todas as complicações e infecções foi de 62% e 43% respectivamente, 35% no grupo da esteatose (N= 102) contra 14% no grupo de controlo (P = 0,01), com uma tendência para o aumento da mortalidade, mas não foi significativa [13]. Gomez et al. demonstraram que a lobectomia de grandes porções do fígado para esteatose CLM aumentou as taxas de infecção, a utilização de unidades de cuidados intensivos (UCI), e piorou os parâmetros bioquímicos em doentes com esteatose 40 Uma análise multifactorial mostrou que a gravidade da esteatose era um preditor independente das taxas de complicações pós-operatórias (p = 0,001) [14]. Em conclusão, os dados actuais sugerem que a esteatose moderada a grave que se apresenta para hepatectomia está associada a um aumento da incidência de complicações pós-operatórias, principalmente infecção, mas não tem impacto significativo na mortalidade. Quarto, o efeito da steatohepatite steatohepatite na ressecção hepática é menos bem relatado. Fernandez et al. descreveram primeiro um índice de massa corporal . um estudo clínico multicêntrico de Vauthey et al. sugeriu que a esteato-hepatite induzida por quimioterapia à base de irinotecanos aumentou a mortalidade 90 dias após uma ressecção importante da haste CLM (14,7% vs 1,4%, p = 0,001). A incidência de insuficiência hepática pós-operatória foi maior em doentes com esteato-hepatite do que nos controlos (6% vs 1%, P = 0,01) [15]. Os investigadores descobriram que o desenvolvimento da esteatohepatite era consistente com a teoria dos dois golpes, sendo os pacientes com um índice de massa corporal superior a 25 kg/m2 mais susceptíveis de desenvolver esteatohepatite. Portanto, parece que a esteato-hepatite tem efeitos prejudiciais na função hepática pós-operatória e na sobrevivência do paciente após a hepatectomia, e uma ressecção hepática importante deve ser abordada com cautela nos casos em que a esteato-hepatite tenha sido diagnosticada ou se suspeite que seja evidente. V. Síndrome de obstrução sinusoidal hepática (SOS) A platina é a droga mais comum associada ao desenvolvimento da SOS, mas a forma como afecta a recuperação pós-operatória permanece pouco clara. Contudo, Karoui et al. relataram que a quimioterapia à base de oxaliplatina aumentou significativamente a incidência de complicações pós-operatórias em doentes em comparação com os controlos (38% vs 14%, p = 0,03). Aloia et al. descobriram que os pacientes tinham maior probabilidade de ter aumentado as taxas de transfusão perioperatória (média 1,9% – 0,5 unidades, P = 0,03) e estadias hospitalares mais longas (15 dias vs. 11 dias, P = 0,02) após a administração oxaliplatina, presumivelmente devido à remodelação sinusoidal do fígado residual e a uma maior incidência de lóbulos hemorrágicos [16]. A incidência de necrose central foi mais elevada [17]. Havia uma tendência para o aumento da mortalidade em pacientes que recebiam mais do que uma unidade de transfusão de sangue. Estrasburgo relatou uma morbilidade mais elevada (p = 0,03) e uma estadia hospitalar mais longa (p = 0,006) para CLM em comparação com o tecido hepático normal em doentes com SOS, medida através de testes pré-operatórios de excreção verde de indocianina [18]. Estudos recentes dividiram a SOS em dois componentes, ou seja, fibrose sinusoidal hepática e dilatação, estando a fibrose associada ao aumento das necessidades transfusionais intra-operatórias e ao desenvolvimento de insuficiência hepática após hepatectomia [19] Os dados actuais ilustram a importância clínica da síndrome de obstrução sinusoidal hepática nas metástases hepáticas do cancro colorrectal, com esta alteração patológica da natureza da obstrução venosa a predispor a uma maior incidência de transfusão de sangue e complicações após a hepatectomia. Sexto, o impacto do tempo de lesão hepática na cirurgia Embora alguns estudos tenham demonstrado o impacto da lesão hepática relacionada com a quimioterapia na morbilidade perioperatória, há também uma série de estudos que comparam directamente as ressecções hepáticas para CLM sem quimioterapia pré-operatória com as com quimioterapia pré-operatória que encontraram diferenças significativas [20]. Uma explicação possível para esta diferença é que ela está relacionada com o tempo e a duração da quimioterapia. Há evidências de que a hepatectomia realizada pouco depois da cessação da quimioterapia pode prejudicar a função hepática residual e, em teoria, um intervalo de tempo mais longo pode proporcionar tempo para o fígado recuperar de qualquer hepatotoxicidade reversível da quimioterapia. Wales et al. compararam 252 pacientes submetidos a hepatectomia após quimioterapia com 245 que foram submetidos a ressecção cirúrgica sem quimioterapia pré-operatória. As taxas de complicações foram sepsis global (2,4%) e respiração (10,3%) no grupo de quimioterapia e controlos (0 e 5,3%, P.003). No entanto, a taxa de complicações para os que foram operados nas 5 semanas seguintes à quimioterapia foi de 11% e caiu quando a cirurgia após a quimioterapia foi adiada para 5-9 semanas . a 5%, e a cirurgia após 9-12 semanas foi um pouco inferior a 2,5% (P = 0,009) [21]. Sete, relativamente aos ciclos de quimioterapia pré-operatória Karoui et al. reportaram uma taxa mais elevada de dilatação sinusoidal hepática (49% vs 13,6%, P = 0,005) e complicações pós-operatórias (38% vs 13,5%, P = 0,03) nos doentes que recebem quimioterapia sistémica (principalmente oxaliplatina) em comparação com os que não recebem quimioterapia, e uma taxa muito mais elevada de complicações pós-operatórias nos que recebem >6 ciclos de quimioterapia em comparação com <6 ciclos (54% vs 19 P = 0.047). Além disso, foram observados cinco casos de insuficiência hepática pós-operatória naqueles com >10 ciclos de quimioterapia [22]. Embora o regime ideal, o tempo e a duração da quimioterapia ainda estejam a ser investigados, é possível uma colaboração estreita entre especialistas cirúrgicos e oncologistas médicos para maximizar a relação benefício/toxicidade e optimizar a selecção de pacientes antes da quimioterapia. Oito, biopsia pré-operatória e patologia para detecção de danos hepáticos continua a ser o melhor método para avaliar as alterações de hepatotoxicidade. No entanto, existem limitações inerentes a esta abordagem. Para além da hemorragia e disseminação de tumores, a deposição de gordura, fibrose hepática e inflamação pode ser artefactual [23]. Além disso, a classificação das lesões continua a ser pouco clara. Alguns investigadores defendem a inspecção visual laparoscópica do estadiamento, do tecido hepático antes das amostras de hepatectomia. No entanto, esta abordagem pode ser difícil de aplicar na prática clínica diária. A padronização da classificação das lesões hepáticas pré-existentes através da realização de imagens transversais a intervalos regulares poderia fazer parte de um exame pré-operatório potencialmente padrão. A detecção de fígado gordo pode ser realizada com tomografia computorizada (TC), ressonância magnética (RM) e ultra-sonografia.51 Especificamente, verificou-se que a espectroscopia de ressonância magnética mede de forma reprodutível os níveis de triglicéridos hepáticos.Cho et al. estudo transversal sistémico, a ressonância magnética foi altamente sensível (88%) mas de baixa especificidade (63%) na análise precisa do fígado gordo [24]. A TC sem contraste é o método mais fiável para estimar a extensão da esteatose, com excelente sensibilidade (100%), mas ainda atinge baixa especificidade (33%), especialmente em doentes obesos com esteatose, onde uma maior diferenciação entre esteatose e esteato-hepatite representa um desafio adicional devido à falta de manifestações de imagem distintas da inflamação intra-hepática. Conclusões A quimioterapia pré-operatória está a ser cada vez mais utilizada para tratar metástases hepáticas de cancro colorrectal, com a consequente variação da lesão hepática em amostras ressecadas que vão da esteatose ligeira à esteatose e à síndrome de obstrução sinusoidal hepática. Alguns estudos demonstraram que a morbilidade e mortalidade perioperatória é mais elevada em fígados danificados do que em pacientes com fígados saudáveis. A doença veno-oclusiva é frequentemente observada após quimioterapia à base de platina e pode aumentar as necessidades de transfusão perioperatória e a morbilidade. A duração da quimioterapia pré-operatória e o seu intervalo de interrupção estão associados à cirurgia que pode resultar em complicações perioperatórias acrescidas. As técnicas de imagem em evolução para a detecção não invasiva de doenças hepáticas subjacentes, particularmente os avanços na ressonância magnética, oferecem uma nova esperança. A avaliação pré-operatória dos danos hepáticos e a identificação de doentes de alto risco podem ajudar a minimizar a incidência de complicações pós-operatórias em doentes submetidos a ressecção. Referências: omitido