1. Etiology Respiratory syncytial virus (RSV) é o agente patogénico mais comum de Mauve, representando mais de 70% dos casos.1 O RSV foi isolado por Chanock et al. em 1995 e pertence ao género Pneumovirus na família Paramyxoviridae, um vírus RNA não polar de cadeia única com um envelope de aproximadamente 120-20O nm de diâmetro. A glicoproteína G ajuda a mediar a ligação do vírus à célula hospedeira, e a combinação das glicoproteínas F e G provoca a fusão da casca viral com a membrana da célula hospedeira, levando à infecção e à formação de um sincício único nas culturas de tecidos epiteliais humanos. O RSV pode ser dividido em dois subtipos, A e B. Os 10 subtipos de RSV são os únicos que formam anticorpos neutralizantes e são os principais alvos da investigação de vacinas. Todas as 10 glicoproteínas dos dois subtipos de RSV mostram algumas diferenças, mas a glicoproteína G mostra a maior variação. Ambos os subtipos podem ser transmitidos simultaneamente durante as epidemias sazonais, mas há relatos de que infecções de RSV tipo A podem causar doenças mais graves do que infecções de tipo B. Yang Jie, Departamento de Medicina Interna Pediátrica, Hospital de Qilu, Universidade de Shandong, é a segunda principal causa de Mauve, depois da RSV, e a sua presença pode aumentar o risco de infecção grave em aproximadamente cinco vezes. Além disso, agentes patogénicos como os vírus da parainfluenza e da gripe, adenovírus, micoplasma, clamídia, ureaplasma e pneumocystis são causas menos comuns de Mauve. 2. Epidemiologia A infecção inicial por RSV ocorre geralmente com menos de 2 anos de idade, com um pico de 2-8 meses. Estudos epidemiológicos nos Estados Unidos mostraram que mais de 80% das crianças com tricíase grave têm entre 6 semanas e 6 meses de idade, e a taxa de hospitalização de tricíase entre crianças com menos de 1 ano de idade nos Estados Unidos é de 3,42%; enquanto que entre as crianças indígenas americanas e nativas do Alasca com menos de 1 ano de idade, a taxa de hospitalização de tricíase atinge os 6,18%. O RSV é transmitido por gotículas ou secreções respiratórias infectadas, e a infecção por RSV é distintamente sazonal, com picos previsíveis a ocorrer nos meses de Inverno, quando o clima é favorável, e nos trópicos durante os meses mais quentes e a estação das chuvas. No Qatar, o pico de hospitalização para RSV Mauve situa-se entre Novembro e Fevereiro, e no Arquipélago Malaio, a infecção por RSV atinge picos em Novembro, Dezembro e Janeiro de cada ano, e a taxa de infecção por RSV está relacionada com o número de dias de chuva por mês e está inversamente relacionada com a temperatura média mensal. Estes incluem a prematuridade, infecção nos primeiros seis meses de vida, doença pulmonar crónica, desnutrição, doença cardíaca congénita e o uso de drogas imunossupressoras. Os factores de risco ambiental incluem pobreza, habitações apinhadas e tabagismo passivo. Os factores que aumentam a frequência das infecções incluem idade jovem, gravidezes múltiplas, história familiar atópica, baixa educação parental, grande dimensão familiar, presença de irmãos mais velhos em idade escolar, falta de amamentação, creche, tabagismo passivo e alta da UCIN entre 9 e 12 meses.91 Em estudos iniciais, a taxa de mortalidade de crianças com doenças cardíacas congénitas cianóticas hospitalizadas para a ramificação de RSV atingiu os 37% e em crianças com artéria pulmonar Em estudos iniciais, a taxa de mortalidade em crianças com doenças cardíacas congénitas cianóticas devido a ramos RSV foi de 37% e até 44% em crianças com hipertensão pulmonar. No entanto, graças às modernas técnicas de cuidados intensivos, a taxa de mortalidade foi agora reduzida para 9%.3. Imunologia viral A resposta imunitária ao RSV inclui imunidade humoral e celular, com imunidade humoral produzindo anticorpos que incluem soro e anticorpos secretos. No tracto respiratório superior, a resistência à infecção por RSV é mediada por anticorpos IgA secretos locais, enquanto que no tracto respiratório inferior depende de anticorpos neutralizantes do soro. O efeito protector das infusões mensais intravenosas de imunoglobulina RSV (RSV・IVIG) em crianças de alto risco foi ainda confirmado por uma redução na incidência de infecção por RSV e pela hospitalização a ela associada. A imunidade celular também desempenha um papel importante na infecção por RSV e parece ser necessária para acabar com a infecção. As células T citotóxicas específicas de RSV desempenham um papel fundamental na protecção e patogénese das doenças infecciosas de RSV. Estudos demonstraram que a infecção por RSV é mais grave e que a disseminação de vírus é prolongada em crianças com imunodeficiência celular, sugerindo a importância das células T (CD4 e CDS) para a recuperação da doença. Em crianças com ramo clínico RSV peludo, verificou-se que as células CD4 levam ao aumento da eosinofilia pulmonar e ao aumento dos níveis séricos de lgE, e este efeito é inversamente proporcional ao número de células CDS no sangue. o sibilo durante a infecção por RSV está então associado ao aumento das concentrações de leucotrienos e proteínas catiónicas eosinófilas nas secreções respiratórias. As células infectadas libertam citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, incluindo a interleucina (IL)1, o factor de necrose tumoral I:, IL-6 e IL-8, que activam outras células e acumulam células inflamatórias, incluindo macrófagos, neutrófilos, eosinófilos e células T, na parede da via aérea e nos tecidos circundantes, quer as células T produzam citocinas a favor das células T de ajuda (Th)1 ou A subpopulação de Thl segrega principalmente IL-2 e o factor de necrose tumoral-a, enquanto que a subpopulação de ThZ segrega principalmente IL-4 e IL-5. Thl é geralmente eficaz contra vírus, mas os bebés jovens têm uma tendência inata para o domínio de ThZ, e se estes factores não forem equilibrados, podem resultar danos celulares e a doença pulmonar pode agravar-se. Se estes factores não forem equilibrados, podem ocorrer danos celulares e a doença pulmonar pode agravar-se. Assim, pode haver um equilíbrio delicado entre os efeitos protectores e patogénicos das células T na infecção por RSV.4 Apesar de décadas de esforço, ainda não existe um tratamento satisfatório para o ramo cabeludo RSV, o que foi confirmado recentemente por Abul-Ainine et al. Estudos anteriores tinham mostrado que o tratamento nebulizado contínuo com ribavirina (também conhecida como viridazol e triazolil nucleósido) era eficaz na redução da gravidade dos sintomas clínicos e da descamação viral; enquanto outros estudos não mostraram diferença significativa na eficácia entre ribavirina e placebo no tratamento da tricomoníase. Portanto, com base na sua eficácia, custo e segurança, o tratamento nebulizado de ribavirina só deve ser considerado para crianças com doenças graves ou de alto risco, incluindo as que sofrem de doença cardíaca congénita, displasia broncopulmonar, prematuridade e imunodeficiência, uma vez que podem estar em risco de desenvolver doenças mais graves. Broncodilatadores, particularmente estimulantes simpáticos, podem ser usados para tratar sibilos em condições pilosas, mas a sua eficácia é controversa. bertrand et al. analisaram a eficácia e segurança da epinefrina inalada nebulizada ou salbutamol e descobriram que a epinefrina reduziu os escores clínicos mais rapidamente do que o salbutamol e que ambos eram igualmente seguros. No entanto, outro estudo mostrou que a inalação de epinefrina nebulizada não era mais eficaz do que placebo ou terapia de apoio geral. Há provas consideráveis de que os sintomas de RSV bruto podem ter alguma relação com os seus mecanismos imunopatológicos. Por conseguinte, a administração de glicocorticóides pode ser um tratamento eficaz, que foi estudado com alguma profundidade nos anos 60, mas continua a ser controverso. Numa meta-análise da tricomoníase infantil, os glicocorticóides sistémicos mostraram melhorar os sintomas clínicos, e Schuh et al. deram dexametasona oral a 70 crianças até aos 2 anos de idade com tricomoníase e mostraram que a dexametasona administrada nas primeiras 4 horas de tratamento era benéfica na redução dos sintomas clínicos e na recuperação da doença. Como as alterações inflamatórias agudas nas vias respiratórias das crianças com Mao Zhi são semelhantes às observadas em crianças com asma durante as exacerbações, a terapia de inalação do nebulizador glucocorticoide para a asma tem sido utilizada para tratar Mao Zhi. No entanto, a maioria dos estudos bem concebidos não conseguiram mostrar um benefício de glucocorticoides inalados ou sistémicos em crianças com Mauve. A maioria dos benefícios dos broncodilatadores ou glucocorticóides podem ser vistos em crianças com doenças graves. Num ensaio aleatório, os glicocorticóides pareciam ser mais eficazes em crianças que necessitavam de aplicação de ventiladores. Recentemente, Martinon et al. IV aplicaram uma mistura de gás de baixa densidade heliox (70% hélio e 30% oxigénio) para tratar ramos peludos. Os resultados mostraram que a aplicação de heliox em crianças com ramos peludos moderados a severos melhorou o estado respiratório clínico, melhorou significativamente a pontuação clínica e reduziu a taquicardia concomitante e a falta de ar. Esta resposta benéfica ocorreu na primeira hora da administração do heliox e continuou a ser eficaz durante o período de tratamento. Além disso, o tempo de permanência na unidade de cuidados intensivos foi reduzido em crianças tratadas com heliox. No entanto, estes efeitos têm ainda de ser confirmados em estudos prospectivos a longo prazo. O tratamento profiláctico é também muito importante, especialmente em bebés de alto risco. Existem duas abordagens disponíveis, nomeadamente RsV.IVIG, e palivizulllab. RSv I IVIG é uma imunoglobulina purificada altamente potente, e uma vez que as infusões intravenosas mensais reduzem as admissões hospitalares em 41% em termos brutos e reduzem significativamente a gravidade dos sintomas em crianças com elevado risco de infecção por RSV. palivizumab (Synagis) é uma imunoglobulina purificada de origem humana anticorpo monoclonal que exibe actividade neutralizante directamente contra a proteína RSVF. Administrado intramuscularmente a 15mg/kg por mês, o palivzumal reduz a taxa de hospitalização relacionada com RSV em aproximadamente 55%. Não houve relatos de efeitos adversos graves associados com a aplicação de palivizumabe em ensaios clínicos. Ambos os métodos profilácticos são seguros e eficazes, mas são caros e, portanto, restritos a crianças de alto risco, e a sua utilização em crianças com doenças cardíacas congénitas e imunodeficiência não foi avaliada. Além disso, a gestão do ramo peludo inclui tratamentos de apoio como a reidratação intravenosa, inalação de oxigénio humidificado, redução das secreções respiratórias e manutenção de uma via aérea patente, com intubação traqueal e ventilação mecânica se necessário.5. Prevenção e investigação de vacinas O desenvolvimento de uma vacina RSV inactivada contra o formaldeído nos anos sessenta pareceu inicialmente susceptível de ter sucesso, com mais de 90% das crianças imunizadas a produzirem uma resposta de anticorpos. No entanto, quando o vírus natural foi reactivado, poderia ocorrer uma doença mais grave nestas crianças e levar à morte de crianças individuais. A aplicação de modelos animais para estudar reacções adversas à vacina inactivada contra formaldeído revelou várias razões para a sua patologia pulmonar anormal: em primeiro lugar, a incapacidade de desenvolver anticorpos secretos locais lgA quando a vacina é administrada por via parenteral, e a sensibilidade do tracto respiratório à infecção natural por RSV após ter utilizado a vacina; em segundo lugar, uma resposta imunoglobulina sistémica desregulada, que desenvolve baixos níveis de anticorpos protectores; e em terceiro lugar, uma resposta imunitária desregulada mediada por células. Esta desregulação resulta na alteração da secreção de IL e linfocinas, levando à destruição dos brônquios e alvéolos finos no local de replicação de RSV. O desenvolvimento de uma vacina viva atenuada contra RSV é uma estratégia para prevenir a infecção por RSV. Foram experimentadas várias abordagens diferentes, incluindo a produção de passagens frias (cP) ou de estirpes RSV mutantes sensíveis à temperatura (ts). Estas vacinas são derivadas de estirpes de cPts RSV e são produzidas por um processo de mutagénese química que as torna mais estáveis. Estas vacinas candidatas demonstraram proteger os chimpanzés contra estirpes selvagens de RSV, e algumas delas também foram avaliadas por administração intranasal em bebés com mais de 6 meses de idade, onde as estirpes da vacina foram consideradas estáveis e não se observou qualquer exacerbação da doença pela vacina durante a época de pico da infecção por RSV. Outros avanços na investigação de vacinas incluem o desenvolvimento de sólidos de vacinas à base de subunidades proteicas; as glicoproteínas RSVF e G induzem anticorpos neutralizantes de protecção e são os principais componentes destas vacinas. Foi desenvolvida e testada uma nova vacina RSV contendo subunidades de glicoproteínas F e G ou subunidades de glicoproteínas F purificadas. os candidatos à vacina F e G induzem baixos níveis de anticorpos neutralizantes e proporcionam fraca protecção nos primatas quando reactivados com estirpes selvagens de RSV. Foram encontradas concentrações mais elevadas de anticorpos secretores e séricos após a administração intranasal com a adição de toxina não tóxica da cólera do pepino do mar como adjuvante. Foi demonstrada protecção contra o tracto respiratório inferior em roedores imunizados com um candidato à vacina F-glycoprotein com este adjuvante após reexcitação com uma estirpe selvagem de RSV. Uma vacina da subunidade RSVF adsorvida ao alúmen também foi avaliada em crianças com mais de 1 ano de idade com doença pulmonar (por exemplo, fibrose cística pulmonar) e embora não tenha sido observada qualquer protecção contra RSV bruta, foi encontrada uma redução no número médio de doenças das vias respiratórias inferiores nas pessoas que tinham utilizado a vacina. Foi também desenvolvida outra vacina oral com glicoproteína RSVG recombinante, produzida a partir de células de Salmonella spp. injectadas com um plasmídeo codificador de glicoproteína G. Outros vectores virais como a varíola bovina, baculovírus, adenovírus e adjuvantes (por exemplo, toxina B da cólera e complexos imunoestimuladores) estão também a ser investigados na esperança de que as vacinas de subunidade sejam observadas para melhorar a resposta imunitária e reduzir os possíveis efeitos adversos associados. Outras estratégias de prevenção de RSV incluem a imunização de mulheres grávidas no segundo trimestre de gravidez, que visa aumentar o nível de anticorpos na mãe e, subsequentemente, passá-los para o bebé IV. Esta abordagem não é benéfica para bebés prematuros nascidos com menos de 32 semanas, uma vez que ainda não adquirem quantidades suficientes de anticorpos maternos transmitidos passivamente. Esta estratégia requer mais investigação, particularmente no que diz respeito à avaliação dos riscos potenciais da vacinação materna e à capacidade de atingir níveis de protecção no lactente.