O cancro rectal é um dos tumores malignos mais comuns do sistema digestivo a nível mundial, com uma incidência estimada de 39.670 nos Estados Unidos em 2010, sendo responsável pelo 3º maior número de tumores do sistema digestivo [1]. Após mais de 200 anos de desenvolvimento, o paradigma de tratamento do cancro rectal evoluiu do tratamento cirúrgico inicial apenas para o actual paradigma de tratamento multidisciplinar e abrangente baseado no tratamento cirúrgico, que inclui a terapia neoadjuvante pré-operatória que tem feito progressos notáveis nos últimos anos. Na China, o cancro rectal de baixo grau (tumores <6 cm da extremidade anal) representa aproximadamente 75% de todos os doentes com cancro rectal e já se encontra numa fase localmente progressiva no momento da apresentação. O conceito de tratamento tradicional da cirurgia Miles é o "padrão de ouro" para este grupo de pacientes, mas o estoma anorrectal permanente e a disfunção geniturinária causaram muitas dificuldades aos pacientes, e a sua qualidade de vida foi significativamente reduzida. A terapia neo-adjuvante, introduzida pela primeira vez nos anos 90, trouxe novas esperanças aos doentes com cancro rectal de baixo grau. Neste artigo, iremos rever o desenvolvimento e o estado actual da terapia neo-adjuvante para o cancro rectal de baixo grau. O desenvolvimento da terapia neo-adjuvante remonta à primeira aplicação do conceito de radioterapia adjuvante nos anos 80, quando o conceito de excisão total do mesorectum (TME) ainda não tinha sido introduzido e a taxa de recidiva local do cancro rectal após a cirurgia chegava aos 50% [2]. bons resultados [3]. Contudo, 10 anos mais tarde, um pequeno estudo clínico relatou a primeira aplicação da radioterapia antes da cirurgia e obteve uma eficácia comparável à da radioterapia pós-operatória com efeitos secundários menos tóxicos, que foi a primeira introdução do conceito de terapia neoadjuvante no verdadeiro sentido da palavra [4]. Um ensaio europeu EORTC que incluiu 466 pacientes tratados com radioterapia pré-operatória de baixa dose e longo curso para o cancro rectal mostrou que a radioterapia pré-operatória reduziu significativamente a taxa de recidiva local em comparação com os submetidos a cirurgia directa, mas não melhorou o prognóstico geral [5]. Um ensaio clínico multicêntrico randomizado, CR07/C016, mostrou uma redução significativa nas taxas de recidiva local e um aumento na sobrevida livre de doença de 3 anos em doentes com cancro rectal tratados com um curso curto de 5 dias de radioterapia pré-operatória em comparação com a radioterapia pós-operatória, mas nenhum aumento significativo no tempo de sobrevida global [6]. Um estudo recente dos Países Baixos randomizou 1861 pacientes com cancro rectal ressecável sem metástases distantes num grupo apenas de TME e num curto curso de radioterapia pré-operatória + grupo de ressecção de TME e mostrou que a radioterapia pré-operatória reduziu a taxa de recorrência local pós-operatória de 10 anos em quase 50% e melhorou a taxa de sobrevivência de 10 anos em pacientes com cancro rectal de fase III com margens circunferenciais negativas [7]. O ensaio clínico francês FFCD 9203 randomizou 733 pacientes com cancro rectal moderadamente avançado em grupos de radioterapia pré-operatória e radioterapia pré-operatória, mostrando que o grupo de radioterapia pré-operatória tinha uma maior taxa de remissão patológica completa e uma menor taxa de recidiva local, mas a taxa de sobrevivência livre de doença de 5 anos e as taxas de sobrevivência global e de preservação anal não eram estatisticamente significativas. Um grande estudo alemão de 2004 comparou o benefício clínico da radioterapia pré-operatória combinada com a radioterapia pós-operatória e mostrou que embora a radioterapia neoadjuvante pré-operatória não tenha melhorado a taxa de sobrevivência de 5 anos, reduziu significativamente a recorrência local e os pacientes tiveram significativamente menos efeitos secundários tóxicos para a radioterapia [9]. Portanto, o tratamento neoadjuvante para o cancro rectal passou por três fases de desenvolvimento: radioterapia pós-operatória, radioterapia pré-operatória e radioterapia combinada pré-operatória, e hoje em dia a radioterapia combinada tornou-se a opção de tratamento neoadjuvante preferida. A radioterapia neo-adjuvante tem muitas vantagens sobre a terapia adjuvante pós-operatória: 1. os pacientes pré-operatórios têm melhor condição física, maior tolerância e reacções menos tóxicas. 2. o fornecimento de sangue e os vasos linfáticos das lesões tumorais não são danificados antes da cirurgia, pelo que a concentração local de drogas quimioterápicas no tumor é elevada e o efeito mortal nas células tumorais é mais forte. 3. Pode reduzir as lesões primárias e a fase clínica, e alguns tumores podem mesmo alcançar uma resposta patológica completa (pCR), aumentando assim a taxa de ressecção radical e a preservação anal do cancro rectal baixo. 5. Após a cirurgia, o tumor é envolto em cicatriz fibrótica e os tecidos encontram-se num estado relativamente hipóxico, o que reduz a sensibilidade da radiação. Em segundo lugar, após a cirurgia, parte do intestino delgado pode cair na cavidade pélvica e ser fixada com aderências, e a radioterapia após a cirurgia é propensa à enterite por radiação, enquanto que o intestino delgado não entrou na cavidade pélvica antes da cirurgia e tem boa mobilidade, que não é facilmente danificada pela radioterapia. Portanto, a radioterapia neoadjuvante pode evitar a hipoxia dos tecidos causada pela cirurgia, melhorar a sensibilidade dos tecidos tumorais à radioterapia, e não conduzirá à enterite por radiação ou mesmo à fístula intestinal devido à adesão do intestino delgado à cavidade pélvica após a cirurgia.6 Através do estadiamento pré-operatório por imagem e do exame patológico de amostras de ressecção cirúrgica, pode ser determinada a sensibilidade das células tumorais aos fármacos de quimioterapia, que podem orientar a selecção de fármacos de quimioterapia após a cirurgia e realizar um tratamento individualizado. De acordo com a edição de 2010 da National Comprehensive Cancer Network (NCCN, www.nccn.org), as Clinical Practice Guidelines for Rectal Cancer (versão chinesa) 2010, 1ª edição, que foi lançada no contexto da situação nacional da China, afirma claramente que para a maioria dos doentes com fase II (gânglio linfático negativo, tumor que penetra na camada muscular da parede intestinal) e fase III (gânglio linfático positivo, sem metástases distantes) A radioterapia neoadjuvante ou radioterapia neoadjuvante é recomendada para a maioria dos pacientes com estádio II (gânglio linfático negativo, tumor que penetra na camada muscular da parede do intestino) e estádio III (gânglio linfático positivo, sem metástases distantes) cancro rectal. No entanto, a quimioterapia neoadjuvante por si só não é geralmente recomendada. As directrizes de tratamento da American Society Colon& Rectal Surgeons (ASCRS) também recomendam quimioterapia neoadjuvante mais radioterapia pélvica para o cancro rectal de fase II e III com base em provas de nível 1. Radioterapia neoadjuvante Actualmente, a radioterapia neoadjuvante deve atingir a cabeceira sacral acima e a borda anal abaixo, incluindo os vasos perirectal, pré-sacral, ilíacos internos e gânglios linfáticos, e os dois regimes seguintes são mais utilizados: (1) Radioterapia de longo curso: dose diária de 1,8-2 Gy durante 5 semanas, dose total 45-50 Gy, e cirurgia 4-8 semanas após a radioterapia. e alguns países europeus. (2) Curto curso de radioterapia: 5 Gy por dia durante 5 dias, dose total de 25 Gy, cirurgia após 1 semana, maioritariamente utilizada na Suécia e nos Países Baixos. Ambos os regimes têm as suas vantagens e desvantagens. A dose total de radioterapia de longo curso é mais elevada, enquanto a dose fraccionada é menor e os efeitos secundários tóxicos são menos graves. Uma vez que a necrose e fibrose tumoral são mais evidentes 4-8 semanas após um longo curso de radioterapia, a retracção tumoral e a redução do estágio podem ser conseguidas, pelo que se recomenda geralmente este período como um bom momento para a intervenção cirúrgica. Contudo, os pacientes que não são sensíveis à radioterapia neoadjuvante pré-operatória atrasam sem dúvida a cirurgia e a progressão do tumor não é controlada eficazmente, o que afecta o prognóstico a longo prazo [10]. A radioterapia de dose curta, com uma dose total pequena e uma dose fraccionada grande, tem uma curta duração e uma boa adesão do paciente, e pode controlar a recidiva local pós-operatória, mas é difícil conseguir a descida e a diminuição do tumor, e não ajuda muito a melhorar a ressecção radical e a taxa de preservação anal, e tem um risco mais elevado de lesão radiológica neurológica e complicações cirúrgicas, tais como lesão aguda do plexo lombossacral, infecção da ferida perineal pós-operatória e obstrução intestinal retardada [10-12]. Actualmente, não existe uma conclusão definitiva sobre a superioridade ou inferioridade dos protocolos acima referidos, e a procura de indicadores precisos para prever a sensibilidade da radioterapia neoadjuvante será um ponto quente para futuras pesquisas. 2. radioterapia Neoadjuvante A radioterapia pré-operatória por si só não tem significado no controlo da disseminação de tumores sistémicos, pelo que a combinação pré-operatória de quimioterapia sistémica é utilizada para compensar esta limitação. Estão a surgir regimes de quimioterapia neoadjuvante, com regimes tradicionais que utilizam principalmente monoterapia 5-Fu, mas com o advento de agentes quimioterápicos de nova geração como o ácido folínico de cálcio (leucovorina, LV), oxaliplatina e irinotecan (CPT-11), os regimes de quimioterapia 5-Fu combinados com ácido tetrahidrofólico e medicamentos à base de platina são agora mais comummente utilizados na prática clínica. regimes de quimioterapia. A introdução da terceira geração do medicamento 5-Fu Xeloda (capecitabina, Xeloda) abriu mais opções para a quimioterapia neoadjuvante no cancro rectal. A Xeloda é um carbamato de fluoropyrimidina oral que é convertido em 5-Fu tumoral activo pela enzima timidina fosforilase (TP), que se encontra em níveis muito mais elevados nas células do tecido tumoral do que nas células normais, de modo que as concentrações de Xeloda no tecido canceroso colorrectal são cinco vezes superiores às do tecido adjacente, aumentando assim a utilização de fármacos de quimioterapia. Além disso, alguns estudos confirmaram que a radioterapia pode upregular a expressão da timidina fosforilase nas células tumorais, pelo que existe um efeito sinérgico entre a radioterapia e a Siroda. A capecitabina oral é considerada tão eficaz como a quimioterapia de infusão de 5-Fu e reduz significativamente as complicações associadas à quimioterapia intravenosa, e espera-se que substitua completamente o 5-Fu no futuro [13, 14]. Oxaliplatina é um novo medicamento anticancerígeno à base de platina que exibe uma actividade antitumoral mais forte do que a carboplatina e cisplatina convencionais no tratamento do cancro colorrectal e também tem propriedades de sensibilização à radiosfera. Alguns estudos relataram elevadas taxas de remissão patológica (pCR) quando usado em combinação com fluorouracil/formiltetrahidrofolato (5-Fu/LV) ou capecitabina em radioterapia neoadjuvante para cancro rectal [15-17]. Outro ensaio clínico fase I confirmou que a combinação de oxaliplatina e topoderme em doentes com cancro rectal de fase T3 foi eficaz para melhorar as taxas de preservação do ânus e reduzir a recidiva pós-operatória [18], enquanto que a topoderme por si só não beneficiou os doentes [19]. O Irinotecan, um derivado semi-sintético da camptotecina, liga-se especificamente à topoisomerase I e provoca quebras de dupla cadeia de ADN. Considera-se actualmente que a combinação deste fármaco com fármacos convencionais não aumenta a eficácia e pode causar efeitos secundários tóxicos [20], tornando-o um fármaco de primeira linha para o tratamento do cancro colorrectal metastático ou um tratamento de segunda linha quando a quimioterapia 5-Fu falha, e tem também fortes efeitos sensibilizantes da radiação. Um estudo utilizou um regime de quimioterapia neoadjuvante de irinotecan + 5-Fu para alcançar uma taxa de pCR de 22% e mostrou inicialmente inibição de metástases distantes [21]. Além disso, novas terapias orientadas, incluindo inibidores dos receptores do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) (bevacizumab) e inibidores dos receptores do factor de crescimento epidérmico (EGFR) (cetuximab) têm demonstrado inibir consistentemente a neovascularização e metástase tumoral e foram aprovadas para uso clínico pela US Food and Drug Administration (FDA). Bevacizumab em combinação com 5-Fu ou capecitabina demonstrou alcançar taxas satisfatórias de pCR [22, 23], e cetuximab demonstrou ser eficaz em doentes com cancro rectal portador do gene K-ras do tipo selvagem [24-26]. São necessários mais ensaios clínicos em larga escala para validar melhor o papel destes medicamentos na terapia neoadjuvante. Um grande número de estudos demonstrou que a radioterapia neoadjuvante pré-operatória pode melhorar a taxa de preservação anal e reduzir a taxa de recorrência local pós-operatória, mas se pode melhorar a sobrevivência global ainda é controversa. As taxas de recorrência local a 5 anos foram de 6% e 13%, respectivamente, que foram estatisticamente diferentes, enquanto as taxas de sobrevivência a 5 anos foram de 76% e 74%, respectivamente, que não foram significativamente diferentes. Uma meta-análise de 14 estudos clínicos controlados aleatórios mostrou que a radioterapia pré-operatória adjuvante reduziu a mortalidade relacionada com o cancro, as taxas de recorrência local e melhorou a sobrevivência em 5 anos [28]. Contudo, alguns estudos concluíram que pacientes com cancro rectal de fase II com factores de recidiva de baixo risco não beneficiam da terapia neoadjuvante [29]. O estudo NSABP R-03 dos EUA mostrou que a radioterapia neoadjuvante pré-operatória só diferia da radioterapia adjuvante pós-operatória em termos de sobrevivência livre de doença de 5 anos, mas não prolongou a sobrevivência de 5 anos, reduziu as taxas de recorrência local ou aumentou a hipótese de preservação de esfíncteres [30]. Weiser et al [31] descobriram que o tratamento neoadjuvante aumentou significativamente a taxa de preservação de esfíncteres em 148 casos de cancro rectal baixo a 6 cm do ânus tratados com quimioterapia pré-operatória + radioterapia de longo curso. Em contraste, embora a radioterapia pré-operatória de curta duração pudesse controlar a recorrência local, não poderia alcançar resultados semelhantes aos da radioterapia de longa duração em termos de redução do volume, estádio e preservação dos esfíncteres anais [9, 32]. Além disso, a ressecção laparoscópica do neoadjuvante tratado com cancro rectal de baixo grau pode alcançar o mesmo resultado global que a cirurgia aberta [33, 34]. V. CONCLUSÃO Não há dúvida de que a terapia neoadjuvante acrescenta novas opções e esperança à estratégia de tratamento do cancro rectal de baixo grau, e os seus resultados são encorajadores. Os doentes com cancro rectal localmente progressivo podem geralmente beneficiar da radioterapia neoadjuvante pré-operatória, mas no contexto da situação nacional da China, no trabalho clínico prático, devem ser desenvolvidos planos de tratamento individualizados tendo em conta vários factores, tais como a condição física do doente, local do tumor, tamanho, fase pré-operatória, taxa de progressão e características patológicas. Por outro lado, continuam os estudos básicos e clínicos relacionados com a terapia neoadjuvante. Alguns dos ensaios controlados aleatorizados de amostra mais importantes incluem EORTC (uma comparação da eficácia da capecitabina sozinha e da capecitabina em combinação com oxaliplatina), NSABP R-04 (uma comparação da eficácia da 5-Fu, capecitabina e oxaliplatina sozinhas ou em combinação), Estocolmo III (um estudo da eficácia da Os resultados destes estudos e outros estão a ser realizados para determinar a sensibilidade do tratamento neoadjuvante para o cancro rectal, tais como os genes P21 e P53, proteínas relacionadas com a apoptose e EGFR. Os resultados dos estudos acima referidos e dos estudos aprofundados subsequentes deverão fornecer uma série de respostas às questões quentes e difíceis no tratamento neoadjuvante do cancro rectal, e espera-se que liderem um novo capítulo no tratamento abrangente do cancro rectal!