A doença é frequentemente causada pela aplicação a longo prazo de grandes quantidades de antibióticos de largo espectro ou de medicamentos quimioterápicos, resultando numa disbiose da flora intestinal e numa rápida proliferação de bactérias Clostridium difficile, que produzem toxinas que causam a doença, especialmente em pessoas imunocomprometidas, tais como idosos, doentes com doenças graves, quimioterapia ou após grandes cirurgias, que estão em maior risco de desenvolver a doença.