A doença trofoblástica gestacional (GTD) é um grupo de doenças raras associadas a gravidezes anormais. Inclui gravida parcial e completa benigna, bem como gravida maligna erosiva e metastática, chorocarcinoma, tumor trofoblástico do sítio placentário (PSTT) e tumor trofoblástico epithelioide (ETT). A elevação persistente da gonadotropina coriónica humana (HCG) pode ocorrer após a evacuação da gravida (15% a 20% na gravida completa e 0,1% a 5% na gravida parcial) e pode também progredir para o coriocarcinoma. O GTD maligno é também conhecido como neoplasma trofoblástico gestacional (GTN).
O estafiloma é mais comum em algumas partes da Ásia, com uma incidência de até 2/1000 gravidezes. A incidência na Europa e América do Norte é geralmente inferior a 1 em 1000 gravidezes. Nos últimos anos, a incidência de estafilococos parece estar a diminuir nos países asiáticos, possivelmente associada a melhorias na economia e na dieta, bem como a uma diminuição das taxas de natalidade. A incidência de coriocarcinoma é difícil de estimar, pois é raro e clinicamente é difícil distinguir o coriocarcinoma, que ocorre na gravida, da gravida erosiva devido à falta de provas histopatológicas. PSTT e ETT são mais raros do que o coriocarcinoma.
I. Genética e patologia
1. estafiloma: A citogenética pode ajudar a distinguir o estafiloma completo do estafiloma parcial e o aborto espontâneo hidatido. Normalmente, o estafilococo completo é diplóide, com o cromossoma 46, XX, e os seus dois X são de origem paterna; enquanto o estafilococo parcial é triplóide, tanto de origem materna como paterna. Os abortos espontâneos Hydatid têm geralmente 46, XX ou XY de ambos os pais. A coloração imunohistoquímica para o gene impresso p57Kip2 pode ajudar a mostrar a presença do gene materno, excluindo o estafilococo completo. Em casos raros, o estafilococo erosivo e metastásico pode ser diagnosticado pela remoção do útero ou metástases.
2. coriocarcinoma: O coriocarcinoma é um tumor maligno sem vilosidades presentes, trofoblastos sincíticos anormais e citotrofoblastos, necrose e hemorragia. Pode invadir o útero e os órgãos circundantes e tem frequentemente metástases distantes, especialmente para os pulmões, mas também para o fígado, baço, rins, intestinos e cérebro.
3) Tumor trofoblástico do sítio placentário: O PSTT surge de trofoblastos mononucleares intermédios maternos que invadiram o miométrio do leito placentário. As células tumorais têm membranas nucleares irregulares, núcleos escurecidos, citoplasma fortemente eosinofílico ou duplamente manchado e nenhuma estrutura vilosa. As células tumorais responderam forte e extensivamente à prolactina placentária humana (HPL) e apenas focalmente ao HCG. Pode ser distinguido de benigno pela amplificação da resposta do local de colocação, com um baixo índice Ki67.
4. tumor trofoblástico epitelióide: O ETT é um tipo de lesão de vilosidade coriónica do tipo de trofoblastos intermédios. Mostra-se normalmente como uma lesão independente, hemorrágica, sólida e cística. A lesão pode ser encontrada na base, no segmento uterino inferior, no colo do útero ou mesmo no ligamento largo. Histologicamente, as ilhas de células trofoblastos de tipo intermediário são rodeadas por necrose extensa e combinadas com um estroma vítreo. O tumor é focalmente imunoreactivo ao HPL, HCG, citoceratina e inibina-α. Pode ser distinguido do PSTT por imuno-continuante positivo p63. ett pode coexistir com o coriocarcinoma ou o PSTT. Os dados emergentes sugerem que os nódulos atípicos da placenta (APSN) podem coexistir e/ou preceder o EPT e o PSTT, sugerindo que pelo menos o APSN não pode ser considerado benigno.
Apresentação clínica, exame e diagnóstico
1. estafiloma: A apresentação mais comum do estafiloma é a hemorragia vaginal anormal durante a gravidez. Com a popularidade do ultra-som, o estafilococo é geralmente diagnosticado durante o início da gravidez. Como resultado, as apresentações clínicas clássicas de vómitos graves de gravidez, eclâmpsia, hipertiroidismo, pré-eclâmpsia, embolia trofoblástica da artéria pulmonar e tamanho uterino maior do que as semanas de gestação são agora menos comuns. Nas fases iniciais, o ultra-som pode não mostrar o clássico sinal de queda de neve de uma gravida completa. A ausência parcial do feto, uma placenta cística e um saco gestacional deformado podem sugerir estafilocococos precoces. Algumas gravidezes gravídicas são diagnosticadas apenas no exame histológico do útero limpo após aborto espontâneo.
2. neoplasia trofoblástica gestacional: a GTN que ocorre após a gravida é geralmente diagnosticada pela monitorização do HCG e o paciente é geralmente assintomático. a reunião do comité de oncologia ginecológica FIGO de 2000 acordou numa definição de GTN que ocorre após a gravida com base nas alterações dos níveis de HCG, bem como na histologia e em investigações específicas.
3. monitorização de HCG: Na monitorização para GTN, os ensaios totais de HCG podem detectar todas as formas de HCG, tais como beta-HCG, HCG central, HCG carboxi-terminal, falta de beta livre de gravuras, beta central, e de preferência hiperglicose, devem ser aplicados. Os doentes com níveis persistentemente baixos de HCG devem ser acompanhados para excluir falsos positivos devido a anticorpos heterofílicos, uma vez que alguns casos podem progredir para GTN com níveis crescentes de HCG.
4. neoplasias trofoblásticas gestacionais de origem não estafilocítica: apenas cerca de 50% das GTN são secundárias à estafilocitose, mas as GTN também podem ser secundárias ao aborto espontâneo, à gravidez ectópica ou à gravidez a termo. Pode ocorrer hemorragia de locais metastásicos como o abdómen, pulmões ou cérebro; sintomas neurológicos de metástases pulmonares e espinais ou cerebrais estão presentes. A monitorização do soro de HCG é muito importante.
III. Tratamento
1. tratamento da gravida: A limpeza da gravida deve ser realizada por um ginecologista experiente, especialmente se o útero for maior do que 16 semanas de gestação e idealmente deve ser realizada sob orientação de ultra-sons. O risco de hemorragia pode ser reduzido através da utilização de indocina após dilatação e depuração. Se não houver hemorragia persistente, normalmente não é necessária uma segunda evacuação. Não há indicação de histerectomia, a menos que existam comorbidades.
A monitorização do HCG após a limpeza de uma gravida é muito importante. Dados recentes mostram que o GTN raramente ocorre em doentes cujo HCG regressa espontaneamente ao normal, pelo que a contracepção é agora recomendada por apenas 6 meses em vez de 1 ano. Durante o período de monitorização após o HCG ter voltado ao normal, a interrupção da gravidez não é necessária no caso de uma gravidez não planeada. Os dados agora também sugerem que os contraceptivos orais são seguros. O risco de recorrência após uma única gravida é baixo (0,6% a 2%), mas a probabilidade de recorrência após gravidezes consecutivas de gravida é muito maior. As mutações nos genes NLRP7 e KHDC3L estão presentes em mulheres com estafilococos recorrentes.
2. gravidez normal combinada com estafilococo: o estafilococo raramente coexiste com a gravidez normal e é geralmente diagnosticado por ultra-sons. Embora o risco de aborto espontâneo seja elevado, cerca de 40% dos pacientes acabam ainda com um nascimento vivo e não estão em risco acrescido de GTN. Se não houver complicações e a gravidez for geneticamente normal, pode ser permitido continuar sob vigilância ultra-sonográfica próxima.
3. neoplasias trofoblásticas gestacionais: O principal tratamento para a GTN é a quimioterapia, cujo regime depende da encenação e classificação. O Quadro 3 mostra a encenação clínica e classificação FIGO 2000; o Quadro 4 mostra o sistema de pontuação prognóstica FIGO (OMS), com uma pontuação de 6 ou menos sendo considerada de baixo risco e uma pontuação de 6 ou mais sendo considerada de alto risco.
4. neoplasias trofoblásticas gestacionais de baixo risco: o Quadro 5 lista regimes de quimioterapia para doentes com GTN de baixo risco, tratados com metotrexato ou regimes de monoterapia com actinomicina D (Act-D). 2012 A revisão sistemática da Cochrane, num estudo de cinco ensaios controlados aleatorizados, incluindo 513 doentes, mostrou que a actinomicina D parecia ser superior ao metotrexato (MTX) (RR 0,64, 95% CI 0,54 a 0,76). O metotrexato falhou mais frequentemente do que o tratamento com actinomicina D (RR 3,81, 95% CI 1,64 a 8,86). Se a resposta à primeira monoterapia for boa e o planalto de HCG permanecer acima do normal durante a duração do tratamento, ou se a toxicidade impedir uma dosagem adequada ou frequência de tratamento, mudar para outra monoterapia. Se houver uma má resposta à quimioterapia de agente único, um aumento significativo dos níveis de HCG, progressão das metástases, ou resistência à quimioterapia de agente único de substituição, deve ser utilizada uma combinação de quimioterapia multiagente. No Reino Unido, estudos demonstraram que quando os níveis de HCG são inferiores a 100 U/L ou 300 U/L, uma mudança para monoterapia Act-D resulta numa boa resposta; caso contrário, é necessária uma combinação de múltiplos agentes. 2-3 ciclos de quimioterapia de consolidação após os níveis de HCG terem voltado ao normal reduzirá a hipótese de recorrência. A taxa de remissão completa está próxima dos 100%.
5. neoplasias trofoblásticas gestacionais de alto risco: os regimes de quimioterapia multi-fármacos combinados são utilizados para tratar GTN de alto risco. o mais comummente utilizado é EMA-CO (etoposido, metotrexato, actinomicina D, ciclofosfamida, vincristina) (ver Quadro 6), com uma taxa de remissão completa de aproximadamente 85% e uma taxa de sobrevivência global de 5 anos de 75% a 90%. Os doentes com metástases hepáticas e/ou cerebrais combinadas têm resultados mais fracos.
6. tumores trofoblásticos gestacionais de muito alto risco e terapia de resgate: Um subgrupo de alto risco com uma pontuação ≥12, tal como pacientes com combinação de fígado, cérebro ou metástases extensivas, respondem mal à quimioterapia de primeira linha com combinação de múltiplas drogas. A quimioterapia padrão dada a doentes com doenças graves combinadas pode causar mielossupressão severa levando a hemorragia, sepsis e mesmo falência de múltiplos órgãos. Isto pode ser evitado utilizando uma dose mais baixa e um regime de frequência reduzida como o etoposide 100mg/m2 e cisplatina 20mg/m2 nos dias 1 e 2, repetido semanalmente, e tratando durante 1 a 3 semanas antes de iniciar o regime regular de quimioterapia.
Os pacientes com metástases hepáticas ou cerebrais combinadas ou com pontuações muito elevadas podem ter melhores respostas e resultados com EPEMA ou outros regimes de quimioterapia mais intensivos (Tabela 7). Estes também podem ser utilizados em doentes com doenças recaídas ou avançadas. Os doentes de alto risco devem consolidar-se para 4 ciclos de quimioterapia. Ao utilizar o regime EMA-CO para pacientes com metástases cerebrais, aumentar a dose de metotrexato para 1 g/m2 ajudará a droga a atravessar a barreira hemato-encefálica, e o metotrexato 12,5 mg pode ser administrado por via intratecal juntamente com o CO. Alguns centros administram radioterapia de cérebro inteiro (200 cGy por dia para um total de 3000 cGy) juntamente com quimioterapia, ou utilizam radioterapia estereotáxica.
7. papel da cirurgia: A cirurgia também tem um papel importante no tratamento da GTN. A embolização da artéria uterina é frequentemente utilizada quando a hemorragia uterina não pode ser controlada, e a histerectomia também pode ser considerada. Há hemorragia de órgãos como o fígado, o tracto gastrointestinal, os rins e o baço que pode ser necessário parar abrindo o abdómen. A hemorragia intracerebral ou o aumento da pressão intracraniana pode também requerer cirurgia. Na presença de lesões tumorais isoladas resistentes a medicamentos, a remoção de nódulos cranianos ou pulmonares isolados ou do útero pode melhorar as taxas de sobrevivência.
8 Papel da radioterapia: Para além do tratamento das metástases cerebrais, a radioterapia tem um papel limitado na gestão da GTN e é controverso se é mais eficaz do que o metotrexato intratecal.
9) Tratamento com PSTT e ETT: PSTT e ETT são menos sensíveis à quimioterapia do que o chorocarcinoma. A histerectomia é a principal modalidade de tratamento. Se a preservação da fertilidade for desejada, o tratamento conservador, como curetagem, excisão histeroscópica da lesão e quimioterapia, pode ser considerado para aqueles com lesões limitadas. EP-EMA é o regime de quimioterapia mais comummente utilizado. A recorrência de mais de 48 meses de uma gravidez anterior é o mais significativo factor de mau prognóstico.
IV. Acompanhamento
Após tratamento GTN, o HCG deve ser monitorizado regularmente durante pelo menos 12 meses e a contracepção deve ser fiável. Não há impacto na fertilidade futura, gravidez ou descendência após a cura GTN, embora alguns pacientes possam necessitar de aconselhamento psicológico e psicossexual.
V. Resumo
Embora o nível de diagnóstico e tratamento da doença trofoblástica gestacional na China tenha melhorado consideravelmente, ainda existem dois grandes problemas clínicos: o sobre-diagnóstico e o tratamento não normalizado. Ao encontrar uma gravidez anormal com queda insatisfatória do HCG após o tratamento, a primeira coisa que vem à mente é uma doença trofoblástica gestacional rara, em vez de considerar primeiro condições comuns como aborto incompleto, aspiração incompleta, resíduos placentários e gravidez ectópica, e tomar quimioterapia antes que o diagnóstico seja claro. O tratamento após diagnóstico não é normalizado, incluindo indicações de quimioterapia profiláctica, escolha do regime de quimioterapia, indicações de descontinuação, gestão de pacientes resistentes aos medicamentos, indicações e calendário da cirurgia, etc. Todas estas questões precisam de ser levadas a sério e o padrão clínico de cuidados deve ser melhorado o mais rapidamente possível.