O problema da quimioterapia inadequada existe em tumores sólidos avançados. Por um lado, é porque a tumorigenese e a regressão é um processo complexo que envolve múltiplos factores e genes, e a compreensão humana da genómica tumoral e proteómica ainda é incompleta, tornando o tratamento individualizado difícil de alcançar na prática clínica, resultando em muitos pacientes experimentarem quimioterapia ineficaz em vão; por outro lado, o fenómeno da sobre-quimioterapia contínua é comum na prática clínica, a fim de prosseguir a melhoria da eficácia recente e o prolongamento da sobrevivência a longo prazo. A situação clínica actual da quimioterapia paliativa para o cancro colorrectal é agora analisada.
Tal como outros tumores, o cancro colorrectal avançado é frequentemente tratado com quimioterapia devido ao seu curto período de sobrevivência. Na prática, ficou provado que embora a quimioterapia combinada possa melhorar a eficácia a curto prazo do cancro colorrectal avançado, o prolongamento da sobrevivência a longo prazo é muito limitado. Tradicionalmente, a quimioterapia tem sido defendida para ser “eficaz mas não mais eficaz”. Só quando o tumor progride é uma indicação para parar ou alterar o tratamento. De facto, a eficácia de um regime de quimioterapia é frequentemente mais evidente a 2-3 ciclos, e a quimioterapia subsequente só pode servir para consolidar a eficácia alcançada, com vista a prolongar o tempo de progressão do tumor (TTP), sobrevivência sem progressão (PFS) e período de sobrevivência (OS).
Na busca clínica destes indicadores de tempo prolongado para avaliar a sobrevivência, mesmo em pacientes que beneficiam de quimioterapia, a maior parte do tempo em remissão é passado semanas de sofrimento e semanas de quimioterapia. Durante este tempo a quimioterapia tem frequentemente de ser adiada ou as doses de medicamentos reduzidas devido a efeitos secundários tóxicos, enquanto que o tratamento sintomático e de apoio é necessário, e a qualidade de vida é extremamente pobre. Existe, portanto, um desacordo considerável entre os médicos quanto à duração apropriada do tratamento para tumores sem progressão após a quimioterapia. Um inquérito a 190 médicos no Reino Unido mostrou que 30% dos médicos interromperiam a quimioterapia após 3 meses de quimioterapia eficaz para o cancro colorrectal avançado; 50% interromperiam a quimioterapia após 6 meses de quimioterapia eficaz; e os restantes 20% optariam por fazer quimioterapia indefinidamente.
Existe agora um reconhecimento crescente em oncologia de que a busca da sobrevivência prolongada deve ser acompanhada por considerações sobre a qualidade de vida do paciente. Seria inadequado comercializar os efeitos secundários tóxicos graves da quimioterapia e a pior qualidade de vida do paciente a longo prazo para um prolongamento limitado da sobrevivência; mas seria também insensato sacrificar uma sobrevivência mais longa a fim de evitar ou mitigar os efeitos secundários tóxicos e assegurar a qualidade de vida. Portanto, a busca da eficácia e do benefício da sobrevivência tendo em conta a qualidade de vida do paciente é hoje o consenso no tratamento médico interno do cancro colorrectal. Muitos estudos clínicos noutros tipos de tumores mostraram que a duração mais curta do tratamento reduz o tempo de progressão do tumor, mas tem pouco impacto na sobrevivência.
Recentemente, vários ensaios exploraram o modelo Stop and Go de quimioterapia, em que o regime original é interrompido após vários ciclos de quimioterapia combinada, mantido durante vários ciclos com um único agente ou intermitentemente durante vários ciclos sem tratamento, e depois repetido com o regime original. 12 ciclos, os resultados alcançaram a mesma eficácia a curto prazo, PFS e sobrevivência que a quimioterapia contínua FOLFOX4 até à progressão do tumor.
Além disso, o objectivo original deste estudo foi alcançado, ou seja, o grupo de manutenção de agente único mostrou uma redução significativa na neurotoxicidade de grau 3 e 4 devido à interrupção do oxalato de platina durante 12 ciclos. É de notar que o grupo de quimioterapia contínua neste estudo foi tratado com o regime FOLFOX4, enquanto o grupo de manutenção foi tratado com 6 ciclos de FOLFOX7, resultando numa intensidade de dose de oxalato de platina 37% mais elevada no grupo de manutenção do que no grupo contínuo, o que pode ter compensado a perda de efeito devido à descontinuação do oxalato de platina durante a fase de manutenção.
No entanto, a eficácia comparável da quimioterapia de primeira linha combinada nos dois grupos sugere que o aumento da intensidade da dose de oxalato de platina no regime FOLFOX7 teve pouco impacto na sobrevivência. Além disso, os regimes de dosagem 5FU/LV diferiram entre os dois grupos, e é possível que a terapia de manutenção com LV5FU2 simplificado (sLV5FU2) tenha tido um maior efeito nos resultados clínicos no grupo de manutenção, e estudos anteriores também descobriram que este regime sLV5FU2 tem um prolongamento mais pronunciado do PFS.
Como a quimioterapia combinada seguida de tratamento de manutenção de monoterapia 5FU/LV também pode ser benéfica, a fim de reduzir ainda mais a toxicidade da quimioterapia e melhorar a qualidade de vida, foi tentado um modelo de quimioterapia intermitente baseado num modelo de tratamento de manutenção de monoterapia, ou seja, parar a quimioterapia após alguns ciclos de quimioterapia combinada e repetir o regime original de quimioterapia após alguns ciclos de intervalo. Embora uma duração mais curta da quimioterapia possa levar a um TTP mais curto, alguns estudos têm sugerido que o tratamento com o mesmo regime novamente após a progressão do tumor pode ser igualmente benéfico para os pacientes.
Maughan et al. foram os primeiros a randomizar pacientes com cancro colorrectal que tinham alcançado estabilidade ou eficácia com 12 semanas de quimioterapia de agente único em dois grupos, um grupo intermitente, onde a quimioterapia foi interrompida até à progressão do tumor seguido de quimioterapia com o mesmo regime; e um grupo contínuo, onde a quimioterapia foi continuada até à progressão do tumor. Como resultado, os pacientes do grupo intermitente tiveram significativamente menos efeitos secundários tóxicos e eventos adversos graves (EAS) do que os do grupo contínuo, mas não houve diferença significativa na sobrevivência entre os dois grupos.
Embora este estudo fosse para um regime de agente único e não desse muita consideração à toxicidade cumulativa da quimioterapia, o estudo teria sido mais significativo se este conceito de tratamento Stop and Go fosse alargado a um regime combinado de CPT-11, quimioterapia à base de oxalato de platina. Isto porque os custos elevados, a elevada toxicidade e o baixo benefício são os principais factores que limitam a continuidade destes regimes de combinação.
Os resultados do ensaio OPTIMOX2[4] mostraram que, embora a mediana PFS para pacientes do grupo de quimioterapia intermitente fosse significativamente mais curta em comparação com a terapia de manutenção com agente único após quimioterapia combinada (28 semanas vs 32 semanas, p=0,01), quando medida em termos de controlo mediano da doença (DDC, Duração do controlo da doença), ou seja, PFS para quimioterapia de primeira linha sem progressão com o regime de combinação mais PFS para rechemoterapia de segunda linha, a Não houve diferença significativa entre os dois grupos (36 semanas vs. 41 semanas, p=0,17).
Pode-se inferir que enquanto o tratamento intermitente pode levar a uma progressão mais rápida do tumor e a um PFS mais curto devido ao intervalo de não tratamento, o retratamento após a progressão pode, por sua vez, compensar o impacto do intervalo anterior de não tratamento na sobrevivência, enquanto a melhor qualidade de vida dos pacientes devido ao intervalo de não tratamento é uma compensação pelo menor tempo de progressão do tumor. Harris et al. especularam que o tratamento intermitente pode ter atrasado o o aparecimento de clones resistentes a drogas, facilitando assim o controlo a longo prazo do tumor.
Outro ensaio comparando o regime FOLFIRI de dois meses de quimioterapia (4 ciclos) com dois meses de quimioterapia intermitente (4 ciclos) com o regime FOLFIRI de quimioterapia contínua até à progressão do tumor não mostrou qualquer diferença significativa em PFS ou OS entre os dois grupos, sugerindo ainda que este modelo de quimioterapia intermitente não só resultou numa melhoria da qualidade de vida dos pacientes como também numa redução dos custos.
O DDC é também uma medida razoável de controlo do tumor para ambos os regimes de tratamento, uma vez que o PFS apenas reflecte a eficácia do tratamento contínuo com um regime particular e não é adequado como avaliação global da eficácia do tratamento de manutenção após uma mudança no regime de tratamento ou várias fases de tratamento após tratamento intermitente. O SO, por outro lado, é altamente influenciado pelos tratamentos subsequentes e é difícil de reflectir a eficácia de um regime particular. Por conseguinte, para o tratamento multimodal e faseado, o DDC é um indicador mais apropriado da eficácia.
A relação entre DDC e PFS pode ser em três casos: o primeiro é quando o tumor progride após um período de manutenção ou intervalo, e se o tumor atinge PR ou SD após utilizar novamente o regime combinado, então DDC é igual a PFS mais PFS do segundo tratamento combinado (Figura 1A); o segundo é quando o tumor progride após um período de manutenção ou intervalo, e se o tumor atinge PD após utilizar novamente o regime combinado, então DDC é igual a PFS (Figura 1A); o segundo é quando o tumor progride após um período de manutenção ou intervalo, e se o tumor atinge PD após utilizar novamente o regime combinado, então DDC é igual a PFS (Figura 1A) O terceiro tipo é quando o tumor não progride (PR ou SD) após manutenção ou tratamento intermitente, e o tumor ganha PD após o regime de combinação ser usado novamente, então DDC é igual a PFS (Figura 1C).
A maioria dos tumores avançados acabará por falhar após múltiplos ciclos de quimioterapia contínua devido ao desenvolvimento de resistência ou será descontinuado precocemente devido ao desenvolvimento de efeitos secundários tóxicos intoleráveis. No futuro, a terapia de manutenção irá concentrar-se mais no papel de agentes não citotóxicos, tais como inibidores de transdução de sinal, agentes antissenso e imunomoduladores. Isto porque estes medicamentos não citotóxicos, embora menos eficazes na indução da regressão tumoral a curto prazo, podem inibir o crescimento de células tumorais e podem ser benéficos para atrasar a duração da progressão tumoral e a sobrevivência do paciente, com menos efeitos secundários tóxicos. A nossa investigação básica confirmou que o inibidor da tirosina quinase EGFR (EGFR-TK) IRESSA pode manter a concentração de medicamentos quimioterápicos em células cancerosas colorrectais durante um período de tempo considerável e pode inibir a reparação dos danos de ADN induzidos pela quimioterapia (por exemplo, oxalato de platina, CPT-11, etc.).
Portanto, se a IRESSA for administrada sequencialmente após o início da quimioterapia, tal regime é teoricamente razoável e pode ser benéfico para o prolongamento do tempo de crescimento do tumor. Por este motivo, realizámos um ensaio clínico fase II de paragem da quimioterapia e aplicação sequencial do tratamento IRESSA em doentes com cancro do pulmão avançado após a obtenção de relações públicas ou RM com quimioterapia. O resultado foi uma taxa eficaz de 24,2% em 33 pacientes com eficácia e toxicidade avaliáveis, uma taxa de controlo da doença de 93,9%, e um paciente com PR de quimioterapia que alcançou RC com IRESSA subsequente. o TTP mediano foi de 6,5 meses, o OS mediano foi de 8,5 meses, e a taxa de sobrevivência de 1 ano foi de 36,4%. a maioria das toxicidade do tratamento IRESSA foi leve e IRESSA demonstrou não só consolidar a eficácia da quimioterapia na maioria dos pacientes, mas também melhorar o resultado em quase um quarto dos pacientes.
Em comparação com a quimioterapia contínua após a quimioterapia convencional eficaz, parar a quimioterapia e aplicar IRESSA sequencialmente pode manter a eficácia da quimioterapia na maioria dos pacientes, prolongar a duração da quimioterapia, e evitar a toxicidade da quimioterapia. Embora a biologia do cancro do pulmão e do cancro colorrectal seja diferente, o desenvolvimento de uma terapia de manutenção com medicamentos de alvo molecular para o cancro colorrectal será, sem dúvida, uma ferramenta. No estrangeiro, com base nos ensaios OPTIMOX1 e OPTIMOX2, foi recentemente iniciado o ensaio OPTIMOX3, que é um tratamento de manutenção na sequência do benefício da terapia combinada com o anticorpo monoclonal Bevacizumab visando VEGF e/ou Erlotinib visando EGFR tirosina kinases, e estaremos a acompanhar de perto os resultados deste estudo.
Uma análise recente dos dados de 11 ensaios clínicos da fase III de Grothey A et al [9] mostrou que pacientes com cancro colorrectal avançado que tinham sido tratados com as três classes de medicamentos, incluindo fluorouracil, CPT-11 e oxalato de platina, tinham uma SO significativamente mais longa do que pacientes que tinham recebido apenas um ou dois desses medicamentos (p=0,0001), e que se as três classes tinham sido utilizadas era mais importante do que qual o regime de quimioterapia escolhido na primeira linha ( O regime baseado no CPT-11 ou no oxalato de platina) teve um maior impacto no OS.
O ensaio clínico aleatório de GERCOR confirmou eficácia e sobrevivência semelhantes com os regimes Folfox6 ou Folfox6 sequenciais Folfox6 sequenciais. Sugere-se que o tratamento do cancro colorrectal avançado pode estar menos preocupado com o regime a escolher na primeira e segunda linhas, e é importante racionalizar o tratamento das três classes de agentes quimioterápicos e medicamentos de alvo molecular de acordo com a situação individual do paciente, com uma combinação faseada e ordenada, manutenção ou tratamento intermitente.
Em conclusão, os princípios da quimioterapia convencional para o cancro colorrectal avançado estão a começar a ser abalados. A fim de melhorar a qualidade de vida, deve ser dada atenção à questão da quimioterapia moderada, especialmente para pacientes com cancro colorrectal avançado que já tenham beneficiado de quimioterapia, e deve ser evitada a quimioterapia excessiva. Assim, a exploração da terapia de manutenção com monoterapia tipo 5Fu-, ou medicamentos com alvo molecular após o benefício da quimioterapia combinada, ou mesmo a quimioterapia intermitente com interrupção do tratamento após o benefício da quimioterapia combinada, bem como a duração da quimioterapia combinada e a duração da manutenção ou do tratamento intermitente, serão objecto de futura investigação clínica em cancro colorrectal, tanto do ponto de vista farmacoeconómico como do ponto de vista ético-médico.