I. Definição
A puberdade precoce é definida como o aparecimento de características sexuais secundárias em rapazes antes dos 9 anos de idade e em raparigas antes dos 8 anos de idade. De acordo com a patogénese e as manifestações clínicas, a puberdade precoce divide-se em puberdade precoce central e puberdade precoce periférica, que costumavam ser chamadas puberdade precoce verdadeira e pseudo-puberdade precoce, respectivamente.
A puberdade precoce central (CPP) tem um processo programado de iniciação e maturação do eixo hipotalâmico-hipófise-gonadal (HPGA), semelhante ao desenvolvimento pubertário normal, até o sistema reprodutivo amadurecer; ou seja, o hipotálamo segrega e liberta antecipadamente a hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH), que activa a glândula pituitária para secretar a gonadotrofina para desenvolver e secretar hormonas sexuais, causando assim o desenvolvimento genital interno e externo e a sexualidade secundária. Isto leva ao desenvolvimento da genitália interna e externa e ao aparecimento de características sexuais secundárias.
A puberdade precoce periférica é causada pelo aumento dos níveis de hormonas esteróides sexuais no corpo até à puberdade por várias razões, pelo que apenas o aparecimento precoce de características sexuais secundárias está presente.
Etiologia
(a) Puberdade precoce central.
1. lesões orgânicas do sistema nervoso central, tais como hipotálamo, tumor pituitário ou outras lesões do sistema nervoso central.
2. transformação da puberdade precoce periférica.
3. puberdade central precoce idiopática (ICPP), se não for encontrada patologia orgânica.
4. a puberdade precoce central incompleta, um tipo especial de CPP, refere-se ao aparecimento precoce de características sexuais secundárias na criança afectada, cujo mecanismo de controlo reside também na activação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, mas é auto-limitado no desenvolvimento de características sexuais; o tipo mais comum é o simples desenvolvimento prematuro dos seios, que, se ocorrer em raparigas com menos de 2 anos de idade, pode dever-se ao facto de o eixo hipotálamo-gonadal estar num estado fisiologicamente activo, também conhecido como “micropuberdade”. As raparigas têm mais ICPP, representando mais de 80-90% do CPP; os rapazes, por outro lado, têm o oposto, com mais de 80% a serem orgânicos.
(ii) Puberdade precoce periférica.
Classificação de acordo com as características do segundo sexo: quando o aparecimento precoce das características do segundo sexo é o mesmo que o sexo original da criança, chama-se puberdade precoce homossexual, e quando é oposta ao sexo original, chama-se puberdade precoce heterossexual.
2. classificação das causas comuns
2.1 Raparigas
(1) Puberdade precoce homossexual (características sexuais secundárias em raparigas): É observada em anomalias hereditárias dos ovários, tais como síndrome McCune-Albright, lesões ocupacionais benignas dos ovários, tais como cistos ovarianos autónomos, tumores adrenocorticais secretores de estrogénios ou tumores ovarianos, gonadotropina coriónica humana ectópica (HCG) – tumores secretores de estrogénios e ingestão de estrogénios exógenos.
(2) Puberdade precoce heterossexual (características sexuais secundárias em homens): vista em hiperplasia adrenocortical congénita, tumores adrenocorticais androgénicos ou tumores ovarianos, e ingestão exógena de androgénio.
2.2 Rapazes
(1) Puberdade precoce homossexual (características sexuais secundárias masculinas): vista em hiperplasia adrenocortical congénita (mais comum), tumores adrenocorticais ou tumores de células mesenquimais testiculares, tumores ectópicos secretores de HCG, e ingestão exógena de andrógenos.
(2) Puberdade precoce heterossexual (características sexuais secundárias femininas): observada em tumores adrenocorticais produtores de estrogénios ou tumores testiculares, tumores ectópicos secretores de HCG e ingestão de estrogénios exógenos, etc.
Manifestações clínicas e base de diagnóstico
(a) Puberdade precoce central.
1. aparecimento precoce de características sexuais secundárias (numa idade que corresponda à definição) e progressão de acordo com os procedimentos normais de desenvolvimento. Raparigas: desenvolvimento mamário, aumento súbito da taxa de crescimento em altura, desenvolvimento de pêlos púbicos, geralmente 2 anos após o início do desenvolvimento mamário. Rapazes: aumento testicular e peniano, aumento súbito da taxa de crescimento da altura, desenvolvimento de pêlos púbicos, geralmente 2 anos após o aumento testicular começa a apresentar a mudança de voz e espermatorreia.
2. há uma base para o desenvolvimento gonadal, as raparigas são julgadas por imagens de ultra-sons e os rapazes têm um volume testicular de ≥4 ml.
3. o processo de desenvolvimento mostra um aumento súbito do crescimento em altura.
4. as gonadotropinas são elevadas a níveis pubertais.
5. a idade óssea precoce pode estar presente, mas não é diagnosticada de forma específica.
O tipo mais comum de puberdade precoce central incompleta é o simples desenvolvimento precoce do peito, que se caracteriza por um desenvolvimento precoce do peito sem quaisquer outras características sexuais secundárias, sem coloração da aréola.
(ii) Puberdade precoce periférica.
1. o aparecimento precoce das características sexuais secundárias (numa idade que corresponda à definição).
2. o desenvolvimento das características sexuais não progride de acordo com o programa normal de desenvolvimento.
3. tamanho Gonadal a níveis pré-puberais.
4. gonadotropinas a níveis pré-puberais.
IV. Processo de diagnóstico e testes auxiliares
(a) Para determinar a puberdade precoce central ou periférica, para além do juízo inicial baseado em características clínicas, são necessários os seguintes testes auxiliares.
1. medição da hormona sexual basal. A hormona luteinizante basal (LH) tem significado de rastreio. Se LH < 0.1 IU/L indicar que não existe puberdade central, LH > 3.0-5.0 IU/L pode confirmar a puberdade central. β-HCG e AFP devem ser incluídos nos testes básicos de rastreio e são pistas importantes para o diagnóstico de tumores de células germinativas secretoras de HCG. Níveis elevados de estrogénio e testosterona são auxiliares de diagnóstico.
2. teste de estimulação da hormona libertadora de gonadotropina (GnRH).
(1) Método: GnRH 2,5-3,0μg/kg (dose máxima 100μg) é injectado por via subcutânea ou intravenosa e os níveis séricos de LH e de hormona folicular estimulante (FSH) são medidos a 0, 30, 60 e 90 minutos após a injecção.
(2) Julgamento: Se medido por quimioluminescência, um pico de excitação LH >3,3-5,0 IU/L é o ponto de corte para determinar o verdadeiro desenvolvimento, enquanto que uma relação LH/FSH >0,6 é o diagnóstico da puberdade precoce central. Considera-se agora que um único valor de excitação de 30-60 minutos após a excitação, satisfazendo os critérios acima referidos, é também diagnóstico. Se o pico de excitação for predominantemente elevado FSH e a relação LH/FSH for baixa, em combinação com o quadro clínico pode ser uma fase precoce do simples desenvolvimento prematuro dos seios ou uma puberdade precoce central, esta última exigindo um acompanhamento regular e um exame repetido, se necessário.
3. ultra-som utero-ovariano. Um volume ovariano unilateral de ≥1-3 ml com múltiplos folículos ≥4 mm de diâmetro pode ser considerado como tendo entrado no desenvolvimento pubertário; um útero >3,4-100 px de comprimento pode ser considerado como tendo entrado no desenvolvimento pubertário, e uma sombra endometrial visível sugere um aumento significativo do estrogénio. No entanto, os resultados da ecografia por si só não podem ser utilizados como base para o diagnóstico de CPP.
4. idade óssea. É uma base importante para prever a altura dos adultos, mas não é específica para identificar a altura central e periférica.
(ii) Diagnóstico etiológico.
1. diagnóstico etiológico da puberdade precoce central: é necessária uma TC ou RM do cérebro após a confirmação do diagnóstico de puberdade precoce central (com ênfase na área da sela), especialmente nos seguintes casos.
(1) Todos os rapazes com um diagnóstico confirmado de CPP.
(2) Raparigas com menos de 6 anos de idade.
(3) Aqueles com um processo rápido de maturação sexual ou com outras manifestações de patologia central.
2. diagnóstico da etiologia da puberdade precoce periférica: mais investigações endócrinas de acordo com características clínicas específicas e após o rastreio inicial das hormonas endócrinas, e imagiologia das gónadas, glândulas supra-renais ou outros órgãos relevantes, conforme necessário. Investigações complexas podem ser dispensadas se houver um histórico claro de ingestão exógena de hormonas sexuais esteróides, conforme o caso.
V. Tratamento
(i) Puberdade precoce central.
O objectivo do tratamento é suprimir o desenvolvimento sexual precoce ou rápido e prevenir ou aliviar problemas sociais ou psicológicos associados à puberdade precoce na criança ou nos pais (por exemplo, menarca precoce; a melhoria da perda de altura do adulto devido à idade óssea precoce é também um objectivo importante. No entanto, nem todos os casos de ICPP requerem tratamento.
Os análogos de GnRH (GnRHa) são actualmente a principal opção de tratamento, e as formulações actualmente mais utilizadas são o treprostinil e o leuprolide em forma de libertação prolongada.
1) Indicações para aplicação com o objectivo de melhorar a altura dos adultos.
(1) Idade óssea 2 anos ou mais acima da idade, mas precisa de ser ≤11,5 anos para as raparigas e ≤12,5 anos para os rapazes.
(2) Altura prevista para adultos: <3750 px para raparigas e <4000 px para rapazes.
(3) Ou altura SDS <-2SD como julgado pela idade óssea (como julgado pelos valores de referência populacionais normais ou altura alvo genética).
(4) Rápida progressão do desenvolvimento com ganho de idade/idade óssea >1.
2) Indicações para as quais não é necessário tratamento.
(1) Maturação sexual lenta (a progressão da idade óssea não excede a progressão da idade) sem efeito significativo na altura adulta.
(2) Embora a idade óssea esteja avançada, a taxa de crescimento da altura também é rápida e a altura adulta prevista não é prejudicada. Como o desenvolvimento pubertário é um processo dinâmico, os indicadores acima referidos precisam de ser monitorizados de forma dinâmica para cada indivíduo. Para aqueles que não precisam de tratamento por enquanto, é necessária uma revisão e avaliação regulares para ajustar o plano de tratamento.
3. dose de GnRHa: 80-100μg/kg para a primeira dose, máximo 3,75mg; depois 1 injecção de 4 em 4 semanas, para quem pesa ≥30kg, treprostinil 3-3,75mg de 4 em 4 semanas. 2 semanas após a primeira dose para quem tem menarca, recomenda-se uma dose de reforço. Deve ser salientado, contudo, que a dose de manutenção deve ser individualizada, dependendo da supressão da função do eixo gonadal (incluindo características sexuais, níveis de hormonas sexuais e progressão da idade óssea), e que a dose pode ser mais elevada nos rapazes.
Em casos de má supressão do eixo gonadal apesar do tratamento acima referido, o intervalo entre injecções pode ser encurtado ou a dose aumentada, conforme o caso. A escolha do produto depende das práticas de dosagem do médico e da aceitação do paciente (por exemplo, maior aceitação de injecções intramusculares ou subcutâneas) ou da disponibilidade local do produto.
4. monitorização do tratamento e decisão de interromper o tratamento: medir a altura e o desenvolvimento sexual a cada 3-6 meses durante o tratamento (a progressão dos pêlos púbicos não é indicativa de supressão gonadal); repetir o teste de estimulação GnRH no final dos primeiros 3-6 meses; o pico de LH a níveis pré-puberais sugere uma dose apropriada. Para raparigas, o estradiol basal do soro (E2) e o ultra-som do útero e ovários devem ser repetidos periodicamente; para rapazes, a concentração de testosterona basal do soro deve ser repetida para determinar a supressão do eixo gonadal. A idade óssea deve ser revista de seis em seis meses para prever a melhoria da altura dos adultos em conjunto com o crescimento em altura.
É necessária uma avaliação cuidadosa da causa do mau resultado para ajustar o regime de tratamento. A hemorragia vaginal pode ocorrer após a primeira injecção, ou em casos de menarca, mas deve ser cuidadosamente avaliada se a hemorragia continuar com injecções subsequentes. A duração do tratamento com o objectivo de melhorar a altura dos adultos deve ser de pelo menos 2 anos e deve ser individualizada.
Recomenda-se geralmente que o medicamento seja parado aos 11,0 anos de idade, ou aos 12,0 anos de idade dos ossos, quando se pode esperar uma altura máxima adulta, com melhorias mais significativas na altura adulta naqueles que começam o tratamento mais cedo (<6 anos). No entanto, a idade óssea não é o melhor parâmetro absoluto e ainda existem diferenças individuais.
Uma pequena percentagem de crianças pode desenvolver uma puberdade precoce central, especialmente após os 4 anos de idade.
A combinação da hormona de crescimento humano recombinante (rhGH) demonstrou melhorar a taxa de crescimento ou altura adulta em amostras pequenas, mas ainda há falta de dados de grandes estudos controlados e aleatorizados, pelo que não é recomendado, especialmente em raparigas >12 anos de idade e rapazes >14 anos de idade.
Os doentes com CPP com lesões orgânicas centrais devem ser tratados pela etiologia apropriada de acordo com a natureza da lesão. As malformações são anomalias de desenvolvimento que, na ausência de aumento da pressão craniana ou outras manifestações do SNC, não requerem cirurgia e devem ser tratadas de acordo com o regime farmacológico do ICPP. O mesmo se aplica aos quistos subaracnoidais.
(ii) Puberdade precoce periférica.
O tratamento baseia-se em diferentes etiologias, tais como a cirurgia para vários tipos de tumores e a terapia de reposição de cortisol para hiperplasia adrenocortical congénita.