O hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) é um grupo heterogéneo de perturbações causadas por anomalias no hipotálamo e/ou hipófise, resultando numa diminuição da produção de gonadotropinas e hormonas sexuais, e consequentemente no hipogonadismo. O CHH pode ser dividido em dois grupos principais, hipogonadismo congénito hipogonadotrópico (CHH) e hipogonadismo hipogonadotrópico adquirido (AHH). O CHH pode ser dividido em síndrome de Kallmann (KS) e CHH olfactivo normal.
Existem aproximadamente 14 genes associados a HH, incluindo KAL1, FGFR1, PROKR2/PROK2 e CHD7, que estão associados à migração neuronal GnRH, KISSl/KISSR1, LEP/LEPR, TAC3/TACR3, PCSK1, que estão associados à secreção GnRH, e GNRHR, que está associada à acção GnRH. GNRHR e outros genes relacionados com a acção da GnRH. Diferentes tipos de HH podem ser causados pelo mesmo gene causador, e diferentes genes causadores podem levar ao mesmo tipo de H. Embora os genes causadores de HH variem, a maioria dos tratamentos para HH até à data tem sido terapia de reposição hormonal. Estes incluem tratamentos como a testosterona para induzir o desenvolvimento puberal, gonadotropina coriónica humana (hCG)/humana recombinante FSH (rhFSH), e GnRH pulsado para induzir a espermatogénese. O tratamento cirúrgico também é necessário para anomalias tais como criptorquidismo e ginecomastia.
Neste artigo, iremos rever o diagnóstico e tratamento de pacientes do sexo masculino com HH.
Diagnóstico de HH
A maioria dos pacientes masculinos com HH são vistos na idade adulta devido a uma iniciação anormal ou falta de iniciação puberal, com um número muito pequeno a ser diagnosticado na infância. Isto ocorre mais frequentemente em bebés do sexo masculino com criptorquidismo unilateral ou bilateral e micropénis presentes à nascença. Um ensaio de secreção hormonal antes da criança ter 6 meses de idade fornece um diagnóstico definitivo, uma vez que as crianças entre 1 e 3 meses de idade atingem o seu primeiro pico no nível de secreção de FSH e LH, que diminui no 6º mês e não volta a aumentar até à puberdade. Portanto, um diagnóstico definitivo de deficiência de gonadotropina em bebés e crianças pequenas após os 6 meses de idade só pode ser presumido por criptorquidismo ou micropénis, ou se a criança tiver uma lesão que aponte claramente para uma síndrome, tal como deficiência olfactiva ou motor de espelho (KS).
A puberdade incompleta ou ainda inactiva em homens com mais de 14 anos é chamada puberdade tardia. pacientes adultos do sexo masculino com HH são mais frequentemente vistos para micropénis, pequeno volume testicular e ausência ou subdesenvolvimento de características sexuais secundárias. A falta de hormonas sexuais causa atraso no fecho epifisário, crescimento excessivo dos ossos longos, um físico “eunuco”, extensão do braço superior ao comprimento do corpo, atraso da idade óssea, redução da densidade óssea e, em adultos diagnosticados, redução da massa óssea e osteoporose. Os testes clínicos com hormonas mostram níveis de testosterona <3,5 nmol/L e níveis reduzidos de gonadotropina. O ultra-som do escroto mostra um volume testicular reduzido.
Após confirmação do hipogonadismo do doente, os níveis de tiróide, adrenalina, hormona de crescimento e prolactina são verificados para determinar a função da glândula pituitária na produção de outras hormonas. É realizada uma RM da região hipotálamo-hipófise para excluir quaisquer lesões infiltrativas e ocupantes. O ultra-som dos rins é realizado para verificar a existência de malformações e displasias renais. Pegar numa história médica, com qualquer história familiar e história de doença grave ou crónica.
O diagnóstico de CHH é puramente olfactivo se o doente tiver apenas sintomas associados à deficiência de gonadotropina e gonadotropina, ou KS se o doente também tiver hiposmia ou ausência de cheiro. doentes com HH adquirida têm frequentemente múltiplas deficiências de hormonas pituitárias e anomalias da ressonância magnética. Os estímulos funcionais incluem doenças graves, dieta excessiva, abuso de andrógenos, uso prolongado de glicocorticóides, opiáceos ou psicotrópicos. As etiologias estruturais incluem hemorragia, craniofaringioma, tumores pituitários, radiação ou lesões infiltrativas.
Actualmente, o diagnóstico genético só é utilizado para fins de investigação, mas são necessários testes genéticos para doentes com uma história familiar clara, ou com manifestações que apontem para uma síndrome específica.
Tratamento de HH
Actualmente, as principais medidas de tratamento da HH são a terapia de reposição hormonal, incluindo a terapia de reposição de testosterona, o suplemento exógeno de hCC e/ou thFSH e o GnRH pulsado para criptorquidismo e alguns pacientes com ginecomastia, que ainda requer cirurgia. Estatisticamente, embora o tratamento com GnRH ou hCG também possa induzir a descida testicular, a taxa de eficiência para os testículos não descidos elevados é inferior a 20%, enquanto que a fixação testicular tem uma taxa de sucesso de 95%, pelo que a fixação testicular precoce e a transferência para um ambiente escrotal mais fresco é realizada para maximizar a protecção da capacidade dos testículos para produzir esperma e desenvolver e reduzir a incidência de tumores. Estudos demonstraram que cerca de 2 anos de idade é o tempo ideal para a cirurgia e que uma intervenção prematura pode destruir os tecidos vasculares dos testículos. A ginecomastia severa, que não é sensível à medicação, também precisa de ser tratada com a ajuda da cirurgia.
O seguinte centra-se no tratamento farmacológico de pacientes com HH.
(i) Início do desenvolvimento pubertal
1. terapia com testosterona: Actualmente, a terapia de reposição de testosterona é utilizada como tratamento de primeira linha para iniciar o desenvolvimento puberal em pacientes com HH entre 12 e 13 anos de idade.
(1) Função da terapia de testosterona.
A terapia com testosterona induz principalmente o desenvolvimento puberal e o aparecimento de características sexuais secundárias nos pacientes e não inverte a sua infertilidade (ver abaixo). Estudos mostram agora que 10% dos pacientes em terapia de reposição não contínua de testosterona desenvolvem uma reversão persistente dos sintomas de hipogonadismo. Por conseguinte, ao tratar pacientes com HH, deve-se considerar a interrupção do tratamento 3-6 meses após o desenvolvimento puberal para avaliar a possibilidade de reversão do hipogonadismo nos pacientes.
A investigação actual descobriu que a terapia de substituição pode manter a função sexual normal levando as concentrações de testosterona ao extremo inferior do normal, mas que são necessárias concentrações mais elevadas de testosterona para restaurar a densidade mineral óssea, a massa muscular e as concentrações de hemoglobina. Em geral, para melhorar a função metabólica (metabolismo lipídico, resistência à insulina, etc.) e para reduzir os efeitos adversos (proliferação de glóbulos vermelhos, alterações de humor, etc.), manter as concentrações de testosterona a 15-20 nmol/L na maioria dos pacientes.
(2) Administração de testosterona.
Existem várias formas de dosagem da terapia de testosterona, incluindo preparações intramusculares, preparações orais, géis transdérmicos e adesivos. As preparações intramusculares incluem principalmente enantato de testosterona e ciponato de testosterona, ambos preparados de acção prolongada com uma dose inicial de 50 a 70
mg/mês. A dose é então aumentada de 6 em 6 meses até 100-150 mg/mês, e após 3-4 anos, a dose é aumentada para 250 mg/3 semanas. A forma de dosagem oral é de testosterona undecanoate com uma dose inicial de 40
O undecanoato de testosterona é dado a uma dose inicial de 40 mg, que tem uma meia-vida curta, é convertido em diidrotestosterona no intestino e deve ser tomado ao jantar para ser bem absorvido.
Os géis transdérmicos incluem 1% de testosterona Testim? (Malverr Auxilium, Pennsylvania, EUA), Testim?
Pharmaceuticals, Inc.), Testogel? (Leverkusen, Alemanha, fabricado pela Bayer Schering
pharma, Leverkusen, Alemanha) e 2% de testosterona Tostran? (Calashiels, Reino Unido, por Prostrakan). As manchas transdérmicas são Androph? (Brentford. Glaxo
Smith Kline), 2.5
mg/d para doses para adultos. Nem géis transdérmicos nem manchas foram aprovados para indução do desenvolvimento puberal no Reino Unido, devido à falta de experiência na sua utilização e ao potencial para reacções cutâneas locais.
Durante a indução da testosterona ao desenvolvimento puberal, a avaliação do crescimento deve ser realizada a cada 3 meses para ajustar a dose de medicação ao ritmo do desenvolvimento puberal e para evitar a reposição excessiva de testosterona e o encerramento prematuro da epífise, o que pode reduzir a expectativa de altura. Uma vez que a indução de masculinização do paciente tenha satisfeito as expectativas, qualquer dose de testosterona pode ser administrada e implante subcutâneo de 0,8 a 1,2
mg de testosterona, mas este método requer uma pequena cirurgia e comporta o risco de extrusão, infecção, fibrose local e formação de cicatrizes.
(3) Efeitos adversos do tratamento com testosterona e contramedidas.
A di-hidrotestosterona pode ser convertida em diidrotestosterona na periferia, que é 10 vezes mais potente que a testosterona nos receptores androgénicos. O excesso de diidrotestosterona pode levar a complicações tais como eritrocitose, acne, dermatite seborreica, queda de cabelo e aumento da próstata. Verificou-se que mutações no gene receptor de androgénio, que provoca repetições curtas de CAG, podem levar a uma maior sensibilidade aos andrógenos, o que pode exigir uma redução na dosagem de testosterona.
Em pacientes sobretratados com testosterona ou gonadotropinas, pode ocorrer ginecomastia, que pode ser causada pela aromatização de grandes quantidades de testosterona no tecido periférico adiposo, particularmente tecido mamário. Isto pode ser invertido ajustando a dosagem do medicamento, mas em alguns pacientes com sensibilidade acrescida do tecido mamário ao estrogénio, embora o estradiol esteja dentro do intervalo de referência, utilização adicional de um inibidor de aromatase, anastrozol 1
mg/d, ou um antagonista do estradiol, tamoxifen 20
mg/d, pode inverter a ginecomastia com aplicação precoce mas não deve ser utilizado a longo prazo. Em casos graves de ginecomastia que não sejam sensíveis ao tratamento farmacológico, o tratamento cirúrgico deve ser empreendido.
O tratamento com testosterona pode aumentar o volume da próstata, mas não deve ser superior ao dos controlos normais da função gonadal da mesma idade, e o tratamento com testosterona não aumenta o antigénio específico da próstata (PSA). A correlação entre a terapia de reposição de testosterona e a incidência de cancro da próstata é inconclusiva, e o cancro da próstata raramente ocorre em homens jovens. Se um doente desenvolver sintomas da próstata ou do tracto urinário inferior e o PSA for mais de 2 vezes elevado, ou mesmo mais de 4
μg/L, precisam de ser encaminhados para um urologista para um trabalho completo.
Estudos demonstraram uma ligação interna entre a síndrome metabólica (EM) e o hipogonadismo, com uma maior incidência de hipogonadismo relatada em doentes com EM, bem como um maior risco de EM e diabetes em doentes com níveis reduzidos de testosterona. Em comparação com os controlos saudáveis, os doentes com CHH tinham uma circunferência da cintura significativamente mais elevada, tensão arterial, glicose em jejum, níveis de insulina e triglicéridos, e um colesterol lipoproteico de alta densidade (HDL-C) significativamente mais baixo, o que foi agravado pelo tratamento com testosterona, resultando numa maior incidência de EM. No entanto, é inconclusivo se a redução do HDL-C causa aterosclerose. Outros estudos descobriram que pacientes com hipogonadismo adquirido aumentaram a rigidez arterial e que o tratamento com testosterona melhora a função e a estrutura dos vasos arteriais, embora o mecanismo exacto não seja conhecido. Por conseguinte, os factores de risco cardiovascular devem ser testados durante a terapia de testosterona e a síndrome metabólica deve ser prevenida e tratada ao mesmo tempo.
2. gonadotropinoterapia.
Alguns investigadores sugeriram a possibilidade de aplicação precoce da terapia com gonadotropina para induzir o desenvolvimento testicular e induzir a iniciação da puberdade. Verificou-se que o principal efeito do tratamento com gonadotropina no primeiro ano é promover a maturação da espermatogónia e aumentar os níveis de testosterona plasmática, mas tem o efeito adverso de reduzir a espermatogénese futura. O pré-tratamento com hCG antes da fixação testicular pode resultar em alterações apoptóticas nas células germinativas testiculares e inflamação testicular, que não se encontram apenas em pacientes submetidos à fixação testicular. Por conseguinte, a simulação de surtos de gonadotropina fisiológica em bebés e crianças nos primeiros 6 meses não é actualmente defendida. No entanto, também foi demonstrado que o tratamento de bebés e crianças com HH com FSH e LH no período pós-natal precoce aumenta o volume testicular e o comprimento do pénis e aumenta os níveis de inibição plasmática B e hormona anti-mulleriana, mas ainda não se sabe se o potencial reprodutivo futuro pode ser melhorado. Portanto, a viabilidade da aplicação da gonadotropina para induzir o desenvolvimento puberal ainda precisa de ser avaliada, mas como se trata de uma doença rara, representa um desafio para estudos estatísticos com grandes amostras.
(ii) Indução de espermatogénese
1. gonadotropina: A gonadotropina é actualmente utilizada principalmente para induzir espermatogénese em doentes, incluindo hCG e FSH.
(1) Função e utilização da terapia de gonadotropina.
hCG promove a síntese de testosterona, alarga o varicocele e aumenta o número de espermatogónias. A dose inicial é normalmente 1500 UI por injecção subcutânea duas vezes/semana, com alguns doentes insensíveis a necessitarem de um aumento para 10.000
IU, 2 vezes/semana para induzir níveis normais de testosterona. Em pacientes sem criptorquidismo e com um grande volume testicular de pré-tratamento, o tratamento com hCG sozinho pode induzir a produção de esperma, provavelmente devido à secreção residual de FSH neste grupo de pacientes. Os doentes que não são sensíveis à terapia de hCG, ou que têm oligospermia e azoospermia graves, necessitam de terapia FSH adicional.
Actualmente, utiliza-se rhFSH, com uma dose inicial de 75 IU injectadas por via subcutânea dia sim dia não. Se os efeitos espermatogénicos e o desenvolvimento testicular não forem evidentes, a dose pode ser aumentada para 150 IU injectadas dia não, ou mesmo 150
O tratamento IU/d. hCG+FSH aumenta o volume testicular na maioria dos doentes após 6 a 24 meses, e os espermatozóides aparecem no sémen de 80% a 95% dos doentes (excepto para aqueles com testículos não descidos). As Gonadotropinas são tradicionalmente administradas por injecção intramuscular, mas a administração subcutânea também é possível, o que aumenta grandemente a adesão dos doentes.
Num estudo de 75 pacientes tratados com gonadotropinas, Liu et al. da Austrália descobriram que o tratamento resultou em 50% de
de pacientes do sexo masculino com HH eram férteis. O tempo médio de tratamento para a presença de esperma no sémen dos pacientes foi de 7,1 meses e o tempo médio para as suas esposas conceberem foi de 28,2 meses. A concentração mediana de esperma era de 5 x 106 a 8 x 106, e a mulher da paciente foi tratada pelo menos até meados da concepção, quando o embrião era estável e menos susceptível de abortar, e o esperma da paciente podia ser mantido congelado para futura tecnologia de reprodução assistida, poupando custos. Para os pacientes que estão prontos para ter filhos novamente num futuro próximo, podem ser tratados apenas com hCG para preservar a sua fertilidade; para aqueles que não estão prontos para ter filhos num futuro próximo, o tratamento com testosterona pode ser retomado.
(2) Factores que influenciam a terapia com gonadotrofinas e indicadores eficazes.
Os factores que influenciam a terapia de gonadotropina são o volume testicular pré-tratamento, história de criptorquidismo, maturidade gonadal e história de terapia androgénica anterior. O tamanho do volume testicular do pré-tratamento é uma influência independente no tratamento espermatogénico e no tempo até à concepção. A terapia androgénica anterior pode prolongar a indução da espermatogénese, possivelmente como resultado da fibrose peritubular induzida pelo andrógeno, que inibe directamente a espermatogénese.
Nos últimos anos, a hormona anti-mulleriana ( anii-Mulleriana
estudos com hormonas (AMH) descobriram que a produção de AMH nos testículos está intimamente relacionada com andrógenos e FSH, e que a elevada AMH no sémen no início do tratamento com gonadotropina pode prever uma melhor espermatogénese mais tarde na vida. Portanto, a concentração de sémen AMH pode ser considerada como um preditor do efeito da terapia com gonadotropina em pacientes com HH.
2. terapia de GnRH pulsátil
(1) Métodos de terapia de GnRH pulsátil.
A terapia de GnRH pulsátil também pode induzir a espermatogénese em pacientes para tratar a infertilidade. O GnRH funciona principalmente através de uma bomba de infusão portátil programável. O dispositivo é montado na parede abdominal e o GnRH pulsado é infundido subcutaneamente durante 2h
1 vez com uma dose inicial de 5 μg por pulso, que pode ser aumentada uma vez em 4 semanas com uma dose de 2
μg até que o FSH e o LH de plasma atinjam níveis fisiológicos. Durante o tratamento com GnRH, os níveis de testosterona plasmática precisam de ser testados uma vez cada 6 a 8 semanas e são normalmente elevados significativamente após 3 a 6 meses, com o esperma a aparecer no sémen após 18 a 139 semanas.
(2) Factores influenciadores, eficácia e efeitos adversos da terapia de GnRH pulsátil.
Os factores que afectam a eficácia do tratamento com GnRH pulsátil incluem o volume testicular, história de criptorquidismo, inibição de B, etc., com inibição de B 60
ng/ml como o nó de capacidade de desenvolvimento testicular após tratamento com GnRH. Um pequeno número de pacientes é insensível ao tratamento da GnRH, principalmente os que transportam uma mutação no gene KAL1, possivelmente porque a mutação perturba o caminho de sinalização da GnRH. Há provas de que o tratamento com GnRH tem um efeito superior na taxa de crescimento testicular do que o tratamento com gonadotropina, mas nenhuma vantagem significativa no volume testicular final, capacidade espermatogénica, concentração de esperma ou taxa de concepção.
A terapia de GnRH pulsátil requer uma bomba permanentemente ligada com um sistema de infusão subcutânea, alterações irregulares dos locais de injecção para evitar infecções e alguma perturbação na vida do paciente. O tratamento também é dispendioso e a escolha entre a terapia de gonadotropina e a terapia de GnRH deve ser feita de acordo com os desejos e circunstâncias específicas do paciente.
Os pacientes com oligospermia ou azoospermia intratáveis, que não são sensíveis ao tratamento com gonadotropina, podem recorrer a técnicas de reprodução assistida, incluindo principalmente a fertilização artificial in vitro, fertilização artificial intra-uterina e microinjecção intracitoplasmática de espermatozóides únicos em oócitos. No entanto, o aconselhamento genético é necessário antes disso.
Resumo
O diagnóstico de HH não é difícil de fazer com base na apresentação clínica do paciente, testes laboratoriais e imagens. O tratamento farmacológico actual para este grupo de pacientes consiste principalmente em testosterona para induzir o desenvolvimento puberal e terapia com gonadotropina para induzir a espermatogénese. A terapia de GnRH pulsada também pode induzir espermatogénese, mas como é dispendiosa e requer uma pequena cirurgia, a escolha deve ser feita numa base paciente a paciente. Quando os pacientes adolescentes são submetidos a uma terapia de substituição a longo prazo com testosterona, as concentrações de testosterona no sangue devem ser testadas regularmente para ajustar a dosagem e prevenir efeitos adversos tais como o fecho epifisário prematuro. A interrupção do tratamento a curto prazo é considerada após o paciente ter desenvolvido completamente a puberdade para avaliar a possibilidade de reversão hipogonadal. É também importante testar os factores de risco cardiovascular, uma vez que existe uma associação entre EM e HH. Na terapia com gonadotropina, espera-se que a AMH seja um prognosticador da sua eficácia. Os pacientes que não são sensíveis ao tratamento farmacológico podem recorrer a técnicas de reprodução assistida.