A puberdade precoce é uma anomalia de desenvolvimento comum do sistema endócrino pediátrico. A fim de padronizar o diagnóstico e tratamento da puberdade precoce central (verdadeira), o Grupo de Metabolismo Genético Endócrino do ramo de Pediatria da Associação Médica Chinesa conduziu uma discussão tópica e formulou as seguintes directrizes para referência clínica.
[Definição]
A puberdade precoce é uma doença do desenvolvimento em que as raparigas apresentam características sexuais secundárias aos 8 anos de idade e os rapazes aos 9 anos de idade. A puberdade precoce central (CPP) é causada por um aumento precoce da secreção e libertação da hormona libertadora de gonadotropina (GnRH) a partir do hipotálamo, o que leva à activação precoce da função do eixo gonadal, resultando no desenvolvimento gonadal e secreção de hormonas sexuais, desenvolvimento genital interno e externo e desenvolvimento de características sexuais secundárias.
[Etiologia]
1. lesões orgânicas do sistema nervoso central.
2. a puberdade precoce periférica é transformada.
3. CPP Idiopático (ICPP) sem lesões orgânicas. Cerca de 80% a 90% das crianças do sexo feminino têm ICPP; o contrário é verdadeiro para as crianças do sexo masculino, onde mais de 80% são orgânicas.
[Diagnóstico]
O diagnóstico da puberdade precoce dependente de GnRH deve ser determinado primeiro, seguido de um diagnóstico diferencial da causa.
I. Base diagnóstica
1. aparecimento precoce de características sexuais secundárias: antes da idade de 8 anos para as raparigas e 9 anos para os rapazes.
2. níveis elevados de gonadotropina de soro até ao nível da puberdade.
(1) Valores de gonadotropina basal: Se as características sexuais secundárias tiverem atingido o nível médio-pubertal, o valor da hormona luteinizante do soro basal (LH) pode ser usado como rastreio primário, por exemplo >5,0 UI/L, pode ser determinado que o eixo gonadal foi activado e não há necessidade de realizar o teste de estimulação da hormona libertadora de gonadotropina (GnRH).
(2) Teste de estimulação GnRH: Este teste é um importante instrumento de diagnóstico para aqueles cujo eixo gonadal é activado mas cujos valores de gonadotropina basal não são elevados.
Teste de excitação –GnRH: o GnRH é administrado por via intravenosa de rotina a 2, 5μg/kg ou 100μg/m2 e são colhidas amostras de sangue a 0min, 30min60min e 90min para medir as concentrações de soro LH e hormona folicular estimulante (FSH) (120min podem ser omitidos do teste clássico de GnRHa). O GnRHa) tem um efeito estimulante mais forte do que o natural, com picos que ocorrem aos 60-120 min, mas a sua utilização no diagnóstico de rotina não é recomendada.
–O valor do ponto de corte do pico de excitação LH para o diagnóstico de CPP: depende do ensaio de gonadotropina utilizado. Quando medido por radioimunoensaio, o pico LH deve ser >12,0 IU/L em raparigas, >25,0 IU/L em rapazes, e o pico LH pico/FSH pico >0,6-1,0 para o diagnóstico de CPP (Nota: O pico LH pico é o LH (Nota: pico de LH refere-se ao valor mais alto de LH em cada ponto de tempo no teste de excitação, pico de FSH refere-se ao valor mais alto de FSH em cada ponto de tempo no teste de excitação); quando medido por ensaio de imunochemiluminescência (ICMA), pico de LH >5,0IU/L, pico de LH pico/FSH pico >0,6 (ambos os sexos) pode diagnosticar CPP; se pico de LH pico/FSH pico >0,3, mas <0,6, o seguimento próximo deve ser combinado com o seguimento clínico e repetir o teste, se necessário, para evitar falhar o diagnóstico.
3. gónadas aumentadas: nas raparigas, os volumes ovarianos >1m1 e os folículos múltiplos >4mm de diâmetro são vistos em ultra-sons; nos rapazes, os volumes testiculares ≥4ml e o aumento progressivo com curso prolongado.
4. crescimento linear acelerado.
5.Bone idade excede a idade em 1 ano ou mais.
6. os níveis de hormonas sexuais séricas são elevados para níveis pubertais.
Dos acima referidos, 1, 2 e 3 são os critérios de diagnóstico mais importantes e necessários. Contudo, se o curso da doença for muito curto no momento da apresentação, o valor da excitação de GnRH pode sobrepor-se ao valor pré-pubertal e não atingir os valores de corte de diagnóstico acima referidos; o mesmo se aplica ao tamanho dos ovários. Tais crianças devem ser seguidas para a progressão da parafimose e aceleração linear do crescimento e os testes acima mencionados devem ser repetidos se necessário. Nas fêmeas, a aceleração linear do crescimento durante a puberdade ocorre geralmente seis meses a um ano após o início do desenvolvimento mamário (fase B2 a B3) e dura um a dois anos; no entanto, em alguns casos é mais tarde, mesmo em cerca de 5% das crianças, e começa a aparecer um ano antes ou no ano da menarca. Nos rapazes, a aceleração do crescimento ocorre quando o volume testicular é de cerca de 8-10 ml ou um ano antes da mudança de voz, e dura mais tempo do que nas raparigas. A idade óssea precoce é apenas uma indicação do aumento dos níveis de hormonas sexuais durante um período de tempo e não é um indicador específico para o diagnóstico de CPP, uma vez que crianças com um curso curto de doença e um processo de desenvolvimento lento podem não ter uma idade óssea precoce significativa, enquanto a puberdade precoce periférica pode também ter uma idade óssea precoce; níveis elevados de hormonas sexuais não podem distinguir entre a puberdade precoce central e periférica.
Em resumo, o diagnóstico do CPP é abrangente, sendo a questão central que deve ser dependente do GnRH, e a natureza progressiva das características sexuais no acompanhamento clínico é de grande importância.
Diagnóstico etiológico
O diagnóstico de CPP deve basear-se na história da criança, tais como infecções, lesões do sistema nervoso central e outros sintomas relacionados; todas as crianças diagnosticadas com CPP devem ser excluídas dos tumores, e é necessária uma ressonância magnética ou TC da zona da sela do crânio; a RM é melhor do que a TC na resolução de lesões orgânicas do hipotálamo e da glândula pituitária.
Diagnóstico diferencial
Embora o teste de estimulação GnRH possa distinguir amplamente entre a puberdade precoce central e periférica, as seguintes condições devem ser distinguidas.
1. desenvolvimento precoce simples dos seios: ou seja, puberdade precoce central parcial (PICPP), onde o FSH é acentuadamente elevado após excitação de GnRH (também é elevado em raparigas pré-puberais normais após excitação), mas o LH não é significativamente elevado (a maioria <5 IU/L) e o FSH/LH>1. No entanto, é digno de nota que o PICPP se converte em CPP na ausência de quaisquer precursores clínicos. portanto, o diagnóstico de O PICPP precisa de ser acompanhado regularmente, especialmente em casos de aumento recorrente ou persistente dos seios, com testes de provocação repetidos, se necessário.
2. CPP transformado de puberdade precoce não central: por exemplo, hiperplasia adrenocortical congénita, síndrome de McCune-Albright, etc. Deve ter-se o cuidado de monitorizar a ocorrência de CPP durante o tratamento da doença primária.
Este é um tipo especial de puberdade precoce em que o LH do sangue basal é elevado nas fases iniciais da doença, mas não depois da estimulação do GnRH, e só depois de um curso mais longo da doença é que este se transforma num verdadeiro CPP.
[Tratamento farmacológico].
O tratamento do CPP está centrado na melhoria da altura adulta da criança, e também se deve prestar atenção à prevenção dos problemas psicológicos associados à maturação prematura e à menarca precoce. Os análogos de GnRH (gonadotropingreleasinghormoneanalogue, GnRHa) são geralmente utilizados para tratar CPP, e as formulações de GnRHa de libertação lenta actualmente disponíveis para crianças na China são Triptorelin e acetato de Leuprorelin; as primeiras, tais como DecapeptyIDep e Diphereline; esta última é Enantone.
O GnRHa pode inibir eficazmente a secreção de LH, fazendo com que as gónadas suspendam o desenvolvimento e a secreção de hormonas sexuais regressem ao estado pré-puberal, atrasando assim o crescimento e a fusão da epífise e alcançando o objectivo de prolongar os anos de crescimento e melhorar o máximo possível a altura final na idade adulta.
I. Indicações para a utilização de GnRHa
1. com o objectivo de melhorar a altura para toda a vida na idade adulta
Indicações para o uso de GnRHa são crianças com potencial de crescimento significativamente prejudicado e aquelas com potencial de crescimento residual, ou seja, aquelas com idade óssea significativamente avançada mas cujas epífises ainda não começaram a fundir-se, como se recomenda abaixo.
(1) Idade óssea: idade dos ossos ≥ 2 anos de idade; raparigas ≤ 11,5 anos, rapazes ≤ 12,5 anos.
(2) Altura prevista para adultos: ≤150cm para raparigas e ≤160em para rapazes, ou abaixo da sua altura alvo genética menos 2 SD.
(3) Idade/idade do osso > 1, idade do osso/idade para altura > 1, ou altura SDS <-2 SDS como julgado pela idade do osso.
(4) Rápida progressão do desenvolvimento sexual com ganho de idade/idade óssea > 1.
2. indicações de prudência
É menos eficaz para melhorar a altura dos adultos e deve ser utilizado com precaução quando apropriado, se
(1) Idade óssea >11,5 anos para as raparigas e >12,5 anos para os rapazes no início do tratamento;
(2) Aqueles cuja altura do alvo genético é 2 desvios padrão abaixo do valor de referência normal (-2SDS). Outras causas de baixa estatura devem ser consideradas.
3) Indicações para uso impróprio
O tratamento com GnRHa por si só não é eficaz para melhorar a altura na idade adulta nas seguintes condições.
(1) Idade óssea ≥12,0 anos em raparigas e ≥13,5 anos em rapazes;
(2) 1 ano após a menarca em raparigas ou após a ejaculação em rapazes.
4) Indicações que não requerem aplicação
(1) A maturação sexual é lenta (a idade óssea não progride para além da idade de progressão) não requer tratamento quando tem pouco efeito na altura adulta.
(2) Embora a idade óssea esteja avançada, a taxa de crescimento da altura é rápida, tornando a idade da altura maior do que a idade óssea e prevendo que a altura na idade adulta não será prejudicada. No entanto, como o processo de maturação puberal é dinâmico, o julgamento de cada indivíduo deve também ser dinâmico. Uma vez estabelecido o diagnóstico de CPP, aqueles que são inicialmente avaliados como não necessitando de tratamento por enquanto devem ser revistos regularmente para alterações na altura e idade óssea, e a necessidade de tratamento deve ser reavaliada periodicamente e um plano de tratamento deve ser formulado conforme necessário.
Métodos de aplicação de GnRHa
1. dose: 80-100μg/kg para a primeira dose, seguida de uma dose de reforço após 2 semanas, e depois uma vez cada 4 semanas (não mais de 5 semanas) a uma dose de 60-80μg/kg. A dose deve ser individualizada, dependendo da supressão da função do eixo gonadal (incluindo características sexuais, níveis de hormonas sexuais e progressão da idade óssea), e as pessoas com fraca supressão podem referir-se à primeira dose, sendo a quantidade máxima de 3,75mg/tempo. A fim de saber exactamente como progride a idade óssea, os clínicos devem avaliar e comparar pessoalmente a idade óssea antes e depois do tratamento, não é aconselhável fazer um julgamento baseado apenas em relatórios radiológicos.
2. monitorização durante o tratamento: verificar as características sexuais secundárias e medir a altura a cada 2-3 meses durante o tratamento; rever o teste de excitação de GnRH ao fim de 3 meses após a primeira dose; se o valor de excitação de LH estiver na gama pré-pubertal, a dose é apropriada; depois disso, apenas a concentração de estradiol basal (E2) ou esfregaço vaginal (índice de maturação) deve ser revista periodicamente em raparigas, e o nível de testosterona basal do soro deve ser revisto em rapazes para determinar a função do eixo gonadal. Nos rapazes, os níveis de soro basal de testosterona são repetidos para determinar a supressão da função do eixo gonadal. A idade óssea deve ser revista a cada 6-12 meses e a ecografia do útero e dos ovários deve ser repetida nas raparigas.
3.Course de tratamento: A fim de melhorar a altura na idade adulta, o curso do GnRHa demora geralmente pelo menos 2 anos, e as raparigas devem parar o tratamento quando têm 12,0-12,5 anos, altura em que é muitas vezes difícil continuar a melhorar a altura na idade adulta se o curso do tratamento for prolongado. Para aqueles que começam o tratamento numa idade mais jovem, se a sua idade alcançou a sua idade óssea, e a sua idade óssea atingiu a idade normal de início da puberdade (≥8 anos), a altura prevista pode atingir a altura alvo genética quando o medicamento pode ser descontinuado, para que a sua função do eixo gonadal possa ser reiniciada, e deve ser acompanhada regularmente.
III. monitorização pós-descontinuação
A recuperação da altura, peso e parafilia, bem como a recuperação da função do eixo gonadal, deve ser revista de seis em seis meses após o fim do tratamento. As raparigas costumam mostrar a menarca dentro de 2 anos após a interrupção do tratamento.
IV. Gestão do retardamento do crescimento no tratamento do GnRHa
A taxa de crescimento dos primeiros seis meses de tratamento com GnRHa não se altera significativamente em comparação com a anterior ao tratamento, e após seis meses cai geralmente de volta à taxa de crescimento da pré-puberdade (cerca de 5cm/ano), e algumas crianças têm uma taxa de crescimento de <4cm/ano após 1 a 2 anos de tratamento. A redução da dose de tratamento com GnRHa não resulta numa melhoria do crescimento, mas sim no risco de acelerar o crescimento da idade óssea. Nos últimos anos, o GnRHa e a hormona de crescimento humano recombinante (rhGH) têm sido utilizados internacionalmente para superar o retardamento do crescimento, mas é de notar que em crianças com uma idade óssea de ≥13,5 anos (feminino) ou 15 anos (masculino), o potencial de crescimento da placa de crescimento ósseo tem sido esgotado, e mesmo com a adição de rhGH, a melhoria do crescimento não é muitas vezes significativa.
A utilização de rhGH deve ser estritamente indicada e só deve ser utilizada quando a altura prevista do adulto da criança não atingir a altura alvo; o GH deve ser administrado numa dose terapêutica farmacológica [0,15-0,20 U/(kg-d)] e os efeitos secundários devem ser monitorizados de perto durante o tratamento (as contra-indicações à utilização de rhGH e a monitorização dos efeitos secundários durante o tratamento são as mesmas que para outras perturbações de retardamento do crescimento).
[Tratamento etiológico].
No caso de CPP não específico, deve ser enfatizado o tratamento etiológico concomitante (por exemplo, tratamento cirúrgico de tumores de sela, administração concomitante de cortisol para hiperplasia adrenocortical congénita em combinação com CPP). No entanto, em crianças com malformações hipotalâmicas e quistos aracnóides, a cirurgia é adiada se não houver sinais de pressão craniana elevada, e são tratadas apenas como ICPP.
Em resumo, a puberdade precoce é uma anomalia multicausal do desenvolvimento sexual e a identificação da causa é crucial. A identificação da puberdade precoce dependente de GnRH deve excluir a patologia orgânica central, particularmente nos rapazes e nos menores de 6 anos (ambos os sexos). O tratamento com GnRHa pode ser considerado como a primeira escolha para CPP idiopático, mas as indicações para a sua aplicação precisam de ser racionalizadas e o equilíbrio crescimento/maturação deve ser monitorizado, julgado e gerido durante o tratamento, a fim de alcançar uma melhoria na altura adulta.