O estudo publicado no New England Journal German AIO-94 em 2004 estabeleceu o padrão actual para o tratamento neoadjuvante do cancro rectal – radioterapia simultânea. Já passaram mais de 10 anos desde que esta modalidade de tratamento reduziu a taxa de recorrência local do cancro rectal para cerca de 4%, mas a proporção de metástases à distância ainda é de 20-30%, e a forma de reduzir as metástases à distância nestes doentes tem sido o foco da investigação nos últimos anos. A adição de modalidades de sensibilização oxaliplatina Com base na eficácia da oxaliplatina no cancro colo-rectal avançado e na sua eficácia na quimioterapia adjuvante do cancro do cólon, foi estudada pela primeira vez amplamente e desde 2003 cinco grandes estudos integraram a utilização da oxaliplatina como sensibilização no tratamento neoadjuvante do cancro rectal: ACCORD-12 (N=598) em França, NSABP R-04 (N=1156) nos EUA, STAR-04 em Itália, e nos EUA. 1156), STAR-01 (N=747) em Itália, PETTAC-6 (N=1094) na Europa e CAO/ARO/AIO-04 (estudo N=1274) na Alemanha, que partilham um desenho de estudo semelhante e todos acrescentam oxaliplatina semanal ao padrão 5-fluorouracil (5-FU)/capecitabine como co-sensibilizador, em termos de eficácia a curto prazo apenas o estudo AIO-04 mostrou um aumento do pCR (13% vs 17%), os outros quatro estudos mostraram todos que a adição de oxaliplatina desta forma apenas aumentou a toxicidade mas não a eficácia, com taxas de pCR de 14% vs 19%, 19% vs 21%, 16% vs 16% e 11% vs 13% respectivamente. Por conseguinte, os peritos na Europa e nos EUA não consideram necessário realizar mais estudos sobre as modalidades de sensibilização. Uma razão importante para a elevada taxa de metástases à distância é que, com o actual padrão de cuidados, em que os pacientes com cancro rectal localmente progressivo são tratados com radioterapia simultânea durante 5 semanas, são submetidos a cirurgia num intervalo de 6-8 semanas, e iniciam a quimioterapia adjuvante apenas cerca de 4 semanas após a cirurgia, os pacientes receberão terapia sistémica 4-5 meses após o diagnóstico, período durante o qual as micrometástases já se formaram. Além disso, aproximadamente 20% dos pacientes não recebem quimioterapia adjuvante devido à toxicidade do tratamento pré-operatório ou complicações cirúrgicas ou má recuperação cirúrgica. Como resultado, tem havido um número crescente de estudos sobre o avanço da quimioterapia sistémica para a quimioterapia neoadjuvante, incluindo três modelos: primeiro, adicionar uma dose completa de quimioterapia sistémica antes da radioterapia, segundo, adicionar uma dose completa de quimioterapia entre a radioterapia e a cirurgia, e terceiro, adicionar uma dose completa de quimioterapia sistémica ao mesmo tempo que a radioterapia. Os académicos espanhóis foram pioneiros na primeira modalidade com um estudo de fase II, o GCR-3 espanhol, comparando capecitabina de tratamento padrão combinada com radioterapia seguida de cirurgia TME seguida de quimioterapia adjuvante com um regime CAPOX de 4 cursos para indução seguido de radioterapia e cirurgia TME simultâneas, infelizmente os resultados deste estudo foram negativos com taxas de pCR de 13% vs 14 Os resultados deste estudo foram infelizmente negativos, com taxas de PCR de 13% vs 14%, DFS de 5 anos de 62,1% vs 64,3% e OS de 5 anos de 77,9% vs 74,7% nos dois grupos respectivamente. Um pequeno estudo de um braço com 8 cursos de indução de FOLFOX seguido de radioterapia simultânea e cirurgia de TME foi também relatado na ASCO no ano passado, atingindo uma taxa de pCR de 33%. Em contraste, um estudo recente relatado em Lancet Oncology é uma tentativa de uma segunda modalidade, um estudo de fase II dividido em quatro grupos com 0, 2, 4 e 6 cursos de quimioterapia neoadjuvante com o regime mFOLFOX6 adicionado entre o fim da radioterapia neoadjuvante e a cirurgia radical de TME, mostrando taxas de pCR correspondentes de 18%, 25%, 30% e 38, respectivamente, com uma taxa de pCR de A taxa de pCR aumentou com o número de cursos de quimioterapia neoadjuvante de intervalo, e a adição de quimioterapia neoadjuvante não aumentou a dificuldade da cirurgia ou complicações pós-operatórias, confirmando a viabilidade de adicionar quimioterapia neoadjuvante após a radioterapia neoadjuvante. Para a terceira modalidade tentada é o estudo FOWARC no qual o autor participou, Grupo B. Estudámos o efeito de 5 cursos de FOLFOX com radioterapia simultânea e mostrámos um aumento significativo na taxa de pCR (28% vs 14%), uma modalidade de tratamento que aumenta a toxicidade mas não diminui a aderência e é uma modalidade de tratamento viável. Adição de outras drogas Além da oxaliplatina, está a ser explorada a integração de muitas outras drogas. Estudos do cetuximab incluem o estudo EXPERT-C comparando 4 cursos de CAPOX seguidos de radioterapia simultânea com ou sem cetuximab, que mostrou que o cetuximab não aumentou as taxas de pCR, e outro estudo, S0713, que combinou o cetuximab com CAPOX semanal e continuou no período de radioterapia com intensidade reduzida a cada três semanas, com uma taxa de pCR de 25%, que Nenhum dos estudos mostrou um papel do cetuximab em neoadjuvant, ou radioterapia concorrente, ao contrário do aumento da sensibilidade à radioterapia vista com o cetuximab em tumores de cabeça e pescoço, cujos mecanismos vale a pena investigar. A integração de bevacizumab na terapia neoadjuvante também está a ser explorada, e o estudo E3204 explorou o efeito de bevacizumab em combinação com a radioterapia simultânea CAPOX, obtendo resultados muito bons a longo prazo, com 5DFS 80% e OS 81%, apesar de não haver aumento nas taxas de pCR. Está em curso um estudo semelhante com outro agente anti-angiogénico, o abciximab. Além disso, a integração de inibidores PARP 1/2 irinotecan, temozolomida, e inibidores HSP 90 tem sido relatada esporadicamente. Viabilidade da quimioterapia apenas Estudos nos Países Baixos demonstraram que, nos anos da TME, a adição de radioterapia local apenas melhora as taxas de controlo local e não aumenta a sobrevivência global. Enquanto a redução absoluta nas taxas de recorrência local foi de aproximadamente 10% vs 5%, esta redução de 5% na recorrência local foi à custa de um aumento na incidência de disfunção intestinal pós-cirúrgica de 30% para 60%, com uma tendência para piorar em vez de remeter com o tempo. Em contraste, vários estudos demonstraram que a quimioterapia sistémica é eficaz no controlo do foco primário do cancro rectal, sugerindo que pode haver alguns doentes sensíveis à quimioterapia que podem não necessitar de radioterapia. Isto foi explorado no Grupo C da participação do autor no estudo FOWARC, onde apenas pacientes com regressão subótima ou CRM pós-operatório positivo e mais de quatro metástases linfonodais após 4-6 cursos de quimioterapia FOLFOX receberam radioterapia, e apenas oito dos 165 pacientes receberam radioterapia. Foi obtida uma taxa de remissão completa de 6,1%, com uma taxa de redução de fase significativa de 35,8%, sugerindo que pelo menos estes pacientes poderiam criar um bom plano de ressecção para a cirurgia sem radioterapia, embora, evidentemente, a recorrência local a longo prazo continue por acompanhar. O estudo maior sobre quimioterapia por si só é o estudo PROSPECT concebido pelo US NCCTG, que incluirá 1060 estudos, e os resultados destes dois estudos irão, espera-se, alterar o actual padrão de cuidados.