Etiologia da puberdade precoce
1. lesões orgânicas do sistema nervoso central. Dong Qing, Departamento de Neonatologia, Hospital Central de Taian
2. puberdade precoce periférica transformada pela puberdade precoce.
3. CPP Idiopático (ICPP) sem lesões orgânicas. Nas crianças do sexo feminino, 80% a 90% são ICPP; nas crianças do sexo masculino, pelo contrário, mais de 80% são orgânicas. É feita a hipótese de que esta proporção de crianças com puberdade precoce está fortemente associada à estimulação por desreguladores endócrinos ambientais.
Manifestações clínicas da puberdade precoce
Nas fêmeas, há desenvolvimento mamário, aumento dos lábios minora, alterações dependentes de estrogénios na mucosa vaginal, aumento do útero e dos ovários, aparecimento de pêlos púbicos e o início da menstruação. Os homens mostram testículos e pénis aumentados, aparência de pêlos púbicos, desenvolvimento muscular e espessamento da voz. Ambos os sexos experimentam um crescimento acelerado e uma maturação acelerada dos ossos, o que pode eventualmente levar a uma altura inferior à altura alvo durante toda a vida. Na presença de patologia do sistema nervoso central, tais como tumores intracranianos, pode haver dores de cabeça, vómitos, alterações na visão ou outros sinais e sintomas neurológicos.
Diagnóstico da puberdade precoce
O diagnóstico da puberdade precoce dependente de GnRH deve ser determinado em primeiro lugar.
1. o aparecimento precoce de características sexuais secundárias
Antes da idade de 8 anos para as raparigas e 9 anos para os rapazes.
2. níveis elevados de gonadotropina de soro até ao nível da puberdade
(1) Valores de gonadotropina basal
Se as características sexuais secundárias tiverem atingido a média da puberdade, o valor da hormona luteinizante do soro basal (LH) pode ser usado como um teste de rastreio primário, por exemplo >5,0 IU/L, para determinar que o eixo gonadal foi activado e não há necessidade de um teste de estimulação com hormona libertadora de gonadotropina (GnRH).
(2) Teste de estimulação de GnRH
Este teste é uma ferramenta de diagnóstico importante nos casos em que o eixo gonadal é activado mas o valor da gonadotropina basal não é elevado.
O valor de cut-poit do pico de excitação LH para o diagnóstico de CPP: LH pico > 5,0 IU/L, LH pico/FSH pico > O,6 pode diagnosticar CPP; se LH abelha/FSH pico > O,3, mas < 0,6, o seguimento próximo deve ser combinado com o seguimento clínico e repetir o teste, se necessário, para evitar falhar o diagnóstico.
3. gónadas alargadas. Nas raparigas, o volume ovariano >lml e múltiplos folículos >4mm de diâmetro são vistos no ultra-som; nos rapazes, o volume testicular é ≥4ml e aumenta progressivamente com a duração da doença.
4. crescimento linear acelerado em altura.
5, A idade óssea excede a idade em 1 ano ou mais.
6. os níveis de hormonas sexuais séricas são elevados para níveis pubertais.
Dos acima referidos, 1, 2 e 3 são os critérios de diagnóstico mais importantes e necessários. Contudo, se o curso da doença for muito curto no momento da apresentação, o valor da excitação de GnRH pode sobrepor-se ao valor pré-pubertal e não corresponder aos valores de corte de diagnóstico acima referidos; o mesmo se aplica ao tamanho dos ovários. Estas crianças devem ser seguidas para a progressão da parafimose e aceleração linear do crescimento e, se necessário, os testes acima mencionados devem ser repetidos.
Estes testes devem ser repetidos sempre que necessário. Nas fêmeas, a aceleração linear do crescimento durante a puberdade ocorre geralmente 6 a 12 meses após o início do desenvolvimento mamário e dura 1 a 2 anos; contudo, em alguns casos pode ocorrer mais tarde, mesmo em cerca de 5% das crianças, um ano antes ou no ano da menarca. Nos rapazes, o crescimento acelerado ocorre quando o volume testicular é de 8 a 10 ml ou um ano antes da mudança de voz, e dura mais tempo do que nas raparigas. A idade óssea prematura é apenas uma indicação do aumento dos níveis de hormonas sexuais durante um período de tempo e não é um indicador específico para o diagnóstico de CPP. Em resumo, o diagnóstico do CPP é abrangente, sendo a questão central que deve ser dependente do GnRH, e a natureza progressiva do desenvolvimento sexual no acompanhamento clínico é de grande importância.
É importante ter um histórico de sintomas relacionados com a etiologia do CPP, tais como infecções e patologia do sistema nervoso central; em todas as crianças diagnosticadas com CPP, os tumores devem ser excluídos e deve ser feita uma RM da zona da sela do crânio, que é melhor do que a TC para lesões orgânicas do hipotálamo e da hipófise pituitária.
Diagnóstico diferencial da puberdade precoce
Embora o teste de estimulação de GnRH possa identificar amplamente a puberdade precoce central da puberdade precoce periférica, deve-se distinguir o seguinte.
1. simples desenvolvimento precoce dos seios
Na puberdade precoce central parcial (PICPP), o FSH é acentuadamente elevado após excitação de GnRH (também é elevado em raparigas pré-puberais normais após excitação), mas o LH não é significativamente elevado (a maioria do L) e o FSH/LH>1. No entanto, é de salientar que, na ausência de qualquer precursor clínico, o PICPP converte-se em CPP. Assim, é necessário um acompanhamento regular após o diagnóstico do PICPP, especialmente para alargamento repetido ou alargamento persistente dos seios, e repetir o teste de provocação, se necessário.
2. CPP da puberdade precoce não central
Em casos de hiperplasia adrenocortical congénita e síndrome de McCune-Albright, deve prestar-se atenção ao controlo da ocorrência de CPP durante o tratamento da doença primária.
3. a puberdade precoce associada ao hipotiroidismo congénito
Este é um tipo especial de puberdade precoce em que o LH do sangue basal da criança é elevado nas fases iniciais, mas não depois da estimulação do GnRH, e só depois de um curso mais longo da doença é que se transforma num verdadeiro CPP.
Tratamento da puberdade precoce
1. tratamento medicamentoso
O objectivo do tratamento do CPP é melhorar a altura adulta da criança, e prevenir os problemas psicológicos associados à puberdade precoce e à menarca precoce. Os análogos de GnRHa (GnRHa) são geralmente utilizados para tratar CPP, e as preparações de GnRHa de libertação lenta actualmente disponíveis para crianças na China são o treprostinil e o acetato de leuprolide.
O GnRHa pode inibir eficazmente a secreção de LH, fazendo com que as gónadas suspendam o desenvolvimento e a secreção de hormonas sexuais regressem a um estado pré-puberal, atrasando assim o crescimento e a fusão da epífise e alcançando o objectivo de prolongar os anos de crescimento e melhorar o máximo possível a altura final na idade adulta.
(1) Indicações para a utilização de GnRHa
1) Com o objectivo de melhorar a altura na vida adulta, as indicações são para crianças com potencial de crescimento significativamente prejudicado e potencial de crescimento residual, ou seja, aquelas com idade óssea significativamente avançada e cujas epífises ainda não começaram a fundir-se, como segue: ① idade óssea ≥ 2 anos de idade; raparigas ≤ 11,5 anos de idade, rapazes ≤ 12,5 anos de idade. ②Predicted altura do adulto <150cm para raparigas e >1 para rapazes, idade do osso/altura >l, ou altura SDS ganho de idade >1 como julgado pela idade do osso.
2) Indicações de precaução Má eficácia na melhoria da altura dos adultos e deve ser usada com precaução se: ①Bone idade >11,5 anos para raparigas e >12,5 anos para rapazes no início do tratamento. (ii) Se a altura do alvo genético for 2 desvios padrão abaixo do valor de referência normal, outras causas de baixa estatura devem ser consideradas.
3) Indicações para contra-indicações: o tratamento com GnRHa por si só não é eficaz para melhorar a altura na idade adulta nos seguintes casos: (i) raparigas ≥12.5 anos de idade e rapazes ≥13.5 anos de idade em idade esquelética; (ii) raparigas após a menarca ou rapazes 1 ano após a ejaculação.
4) Indicações que não precisam de ser aplicadas: ① quando a maturação sexual progride lentamente (a idade óssea não progride para além da idade) e tem pouco efeito na altura adulta, o tratamento não é necessário. (ii) A taxa de crescimento da altura é rápida apesar do avanço da idade óssea, tornando a idade da altura maior do que a idade óssea e não prevendo nenhuma diminuição da altura na idade adulta. No entanto, como o processo de maturação pubertal é dinâmico. Uma vez estabelecido o diagnóstico de CPP, aqueles cuja avaliação inicial sugere que o tratamento não é necessário por enquanto devem ser revistos periodicamente para alterações na altura e idade óssea, e a necessidade de tratamento deve ser reavaliada periodicamente para desenvolver um plano de tratamento conforme necessário.
(2) Como aplicar o GnRHa
1) Dose: 80-100μg/kg para a primeira dose, seguida de uma dose de reforço após 2 semanas, e depois a cada 4 semanas (não mais de 5 semanas) a uma dose de 60-80μg/kg. A dose deve ser individualizada, dependendo da supressão da função do eixo gonadal (incluindo características sexuais, níveis de hormonas sexuais e progressão da idade óssea). A fim de saber exactamente como a idade óssea está a progredir, os clínicos devem avaliar e comparar pessoalmente a idade óssea antes e depois do tratamento, e não devem fazer julgamentos baseados apenas em relatórios radiológicos.
2) Monitorização durante o tratamento: verificar as características sexuais secundárias e medir a altura a cada 2-3 meses durante o tratamento; repetir o teste de excitação de GnRH no final dos primeiros 3 meses; se o valor de excitação de LH estiver na gama pré-pubertal, então a dose é apropriada; depois disso, apenas a concentração de estradiol basal (E:) ou esfregaço vaginal (índice de maturação) deve ser revista periodicamente em raparigas e o nível de testosterona basal do soro deve ser revisto em rapazes para determinar a função do eixo gonadal. Nos rapazes, os níveis de soro basal de testosterona são repetidos para determinar a supressão da função do eixo gonadal. A idade óssea deve ser revista a cada 6-12 meses e a ecografia do útero e dos ovários deve ser repetida nas raparigas.
3) Curso de tratamento: A fim de melhorar a altura na idade adulta, o curso de GnRHa demora geralmente pelo menos 2 anos, e as raparigas devem parar o tratamento quando têm 12,0-12,5 anos, altura em que é muitas vezes difícil continuar a melhorar a altura na idade adulta se o curso do tratamento for prolongado. Para aqueles que começam o tratamento numa idade mais jovem, se a sua idade alcançou a sua idade óssea e a sua idade óssea atingiu a idade normal de início da puberdade (≥8 anos), o medicamento pode ser descontinuado quando a altura prevista pode atingir a altura alvo genética, para que a sua função do eixo gonadal possa ser reiniciada e devem ser seguidos regularmente.
(3) Controlo após a interrupção do tratamento: A recuperação da altura, peso e parafimose, bem como a recuperação da função do eixo gonadal devem ser revistas de seis em seis meses após o fim do tratamento. As raparigas normalmente apresentam menarca dentro de 2 anos após a interrupção do tratamento.
(4) Tratamento da desaceleração do crescimento na terapia de GnRHa: a taxa de crescimento dos primeiros seis meses de terapia de GnRHa não é significativamente alterada em comparação com a anterior ao tratamento, e após seis meses cai geralmente de volta à taxa de crescimento da pré-puberdade (cerca de 5cm/ano), e algumas crianças têm uma taxa de crescimento <4cm/ano após 1 a 2 anos de tratamento, altura em que será difícil melhorar a sua altura adulta com a continuação da terapia de GnRHa, especialmente se a sua idade óssea for ≥12.0 O tratamento do GnRHa não melhorará a altura na idade adulta, especialmente se a idade óssea já for ≥12.0 anos (feminino) ou 13.5 anos (masculino). A redução da dose de tratamento com GnRHa não resulta numa melhoria do crescimento, mas sim no risco de acelerar o crescimento da idade óssea. Nos últimos anos, o GnRHa e a hormona de crescimento humano recombinante (rhGH) têm sido utilizados internacionalmente para superar o retardamento do crescimento, mas é de notar que em crianças com ≥13,5 anos (feminino) ou 15 anos (masculino), o potencial de crescimento da placa de crescimento ósseo foi esgotado, e mesmo com a adição de rhGH, a melhoria do crescimento não é muitas vezes significativa. A utilização de rhGH deve ser estritamente indicada e só deve ser utilizada quando a altura prevista do adulto da criança não atingir a altura alvo; o GH deve ser administrado numa dose terapêutica farmacológica [0,15-0,20 U/(kg・d)] e os efeitos secundários devem ser monitorizados de perto (as contra-indicações à utilização de rhGH e a monitorização dos efeitos secundários durante o tratamento são as mesmas que para outras perturbações de retardamento do crescimento).
2. tratamento etiológico
No caso de CPP não específico, deve ser enfatizado o tratamento etiológico simultâneo (por exemplo, tratamento cirúrgico de tumores na zona da sela, administração simultânea de cortisol para hiperplasia adrenocortical congénita combinada com CPP, etc.). No entanto, em crianças com malformações hipotalâmicas e quistos aracnóides, a cirurgia é adiada se não houver sinais de pressão craniana elevada, e são tratadas apenas como ICPP.
Em resumo, a puberdade precoce é uma anomalia multicausal do desenvolvimento sexual e a identificação da causa é crucial. A identificação da puberdade precoce dependente de GnRH deve excluir a patologia orgânica central, particularmente nos rapazes e nos menores de 6 anos (ambos os sexos). O tratamento com GnRHa pode ser considerado como a primeira escolha para CPP idiopático, mas as indicações para a sua aplicação precisam de ser racionalizadas e o equilíbrio crescimento/maturação deve ser monitorizado, julgado e gerido durante o tratamento, a fim de alcançar uma melhoria na altura adulta. O tratamento deve também incluir a prevenção da exposição a substâncias com efeitos estrogénicos, uma dieta leve, mais exercício e evitar a obesidade.