[Definição]
A puberdade precoce é uma doença do desenvolvimento em que as raparigas apresentam características sexuais secundárias aos 8 anos de idade e os rapazes aos 9 anos de idade. A puberdade precoce central (CPP) é causada por um aumento precoce da secreção e libertação da hormona libertadora de gonadotropina (GnRH) a partir do hipotálamo, o que leva à activação precoce da função do eixo gonadal, resultando no desenvolvimento gonadal e secreção de hormonas sexuais, desenvolvimento genital interno e externo e desenvolvimento de características sexuais secundárias.
[Etiologia]
1. lesões orgânicas do sistema nervoso central.
2. a puberdade precoce periférica é transformada.
3. CPP Idiopático (ICPP) sem lesões orgânicas. Cerca de 80% a 90% das crianças do sexo feminino têm ICPP; o contrário é verdadeiro no sexo masculino, onde mais de 80% são orgânicas.
[Diagnóstico]
O diagnóstico da puberdade precoce dependente de GnRH deve ser determinado primeiro, seguido de um diagnóstico diferencial da causa.
I. Base diagnóstica
1. aparecimento precoce de características sexuais secundárias: antes da idade de 8 anos para as raparigas e 9 anos para os rapazes.
2. níveis elevados de gonadotropina de soro até ao nível da puberdade.
(1) Valores de gonadotropina basal: Se as características sexuais secundárias tiverem atingido o nível médio-pubertal, o valor da hormona luteinizante do soro basal (LH) pode ser usado como rastreio primário, por exemplo >5,0 UI/L, pode ser determinado que o eixo gonadal foi activado e não há necessidade de realizar o teste de estimulação da hormona libertadora de gonadotropina (GnRH).
(2) Teste de excitação GnRH: Este teste é um importante instrumento de diagnóstico para aqueles cujo eixo gonadal é activado mas cujos valores de gonadotropina basal não são elevados.
Método de teste de excitação ___GnRH: GnRH (gonarelina) é rotineiramente administrado por via intravenosa a 2,5 μg/kg ou 100 μg/m2, são colhidas amostras de sangue a 0 min, 30 mln e 60 min e são medidas as concentrações de soro LH e de hormona folicular estimulante (FSH) (o teste clássico de 120 min de GnRHa pode ser omitido). O efeito estimulante do análogo de GnRH sintético (GnRHa) é mais forte que o natural, com um pico de 60-120 min, mas a sua utilização no diagnóstico de rotina não é recomendada.
O valor do ponto de corte do pico de excitação LH para o diagnóstico de CPP: depende do ensaio de gonadotropina utilizado. Quando medido por radioimunoensaio, o pico LH deve ser >12,0 IU/L em raparigas e >25,0 IU/L em rapazes, e o pico LH pico/FSH pico deve ser >0,6-1,0 para o diagnóstico de CPP; quando medido por ensaio de imunochemiluminescência (ICMA), o pico LH deve ser >5,0 IU/L. LH pico >5,0 IU/L, LH pico/FSH pico >0,6 (ambos os sexos) podem diagnosticar CPP; se LH pico/FSH pico >0,3, mas <0,6, o seguimento próximo deve ser combinado com o seguimento clínico e repetir o teste, se necessário, para evitar falhar o diagnóstico.
3. gónadas aumentadas: raparigas com volumes ovarianos >1m1 e múltiplos folículos >4mm de diâmetro vistos na ecografia; rapazes com volumes testiculares ≥4ml e aumento progressivo com duração da doença.
4. o crescimento linear é acelerado.
5. a idade óssea excede a idade em 1 ano ou mais.
6. os níveis de hormonas sexuais séricas são elevados para níveis pubertais.
Dos acima referidos, 1, 2 e 3 são os critérios de diagnóstico mais importantes e essenciais. Contudo, se o curso da doença for muito curto no momento da apresentação, o valor da excitação de GnRH pode sobrepor-se ao valor pré-pubertal e não corresponder aos valores de corte de diagnóstico acima referidos; o mesmo se aplica ao tamanho dos ovários. Tais crianças devem ser seguidas para a progressão da parafimose e aceleração linear do crescimento e os testes acima mencionados devem ser repetidos se necessário. Nas fêmeas, a aceleração linear do crescimento durante a puberdade ocorre geralmente cerca de seis meses a um ano após o início do desenvolvimento mamário (fase B2 a B3) e dura um a dois anos; contudo, em alguns casos, pode ocorrer mais tarde, mesmo em cerca de 5% das crianças um ano antes ou no ano da menarca. Nos rapazes, a aceleração do crescimento ocorre quando o volume testicular é de cerca de 8-10 ml ou um ano antes da mudança de voz, e dura mais tempo do que nas raparigas. A idade óssea prematura é apenas uma indicação do aumento dos níveis de hormonas sexuais durante um período de tempo e não é um indicador específico para o diagnóstico de CPP.
Em resumo, o diagnóstico do CPP é abrangente, sendo a questão central que deve ser dependente do GnRH, e a natureza progressiva do desenvolvimento sexual no acompanhamento clínico é de grande importância.
Diagnóstico etiológico
Todas as crianças diagnosticadas com CPP devem ser excluídas dos tumores e submetidas a RM ou TAC da zona da sela do crânio, o que é melhor do que a TAC na resolução de lesões orgânicas do hipotálamo e da glândula pituitária.
Diagnóstico diferencial
Embora o teste de estimulação GnRH possa distinguir amplamente entre a puberdade precoce central e periférica, as seguintes condições devem ser distinguidas.
1. desenvolvimento precoce simples dos seios: ou seja, puberdade precoce central parcial (PICPP), onde o FSH é acentuadamente elevado após excitação de GnRH (também é elevado em raparigas pré-puberais normais após excitação), mas o LH não é significativamente elevado (a maioria <5 IU/L) e o FSH/LH>1. No entanto, é digno de nota que o PICPP se converte em CPP na ausência de quaisquer precursores clínicos. portanto, o diagnóstico de O PICPP precisa de ser acompanhado regularmente após o diagnóstico, especialmente em casos de aumento recorrente ou persistente dos seios, com testes de provocação repetida, se necessário.
2. CPP transformado de puberdade precoce não central: por exemplo, hiperplasia adrenocortical congénita, síndrome de McCune-Albright, etc. Deve ter-se o cuidado de monitorizar a ocorrência de CPP durante o tratamento da doença primária.
Este é um tipo especial de puberdade precoce em que o LH do sangue basal é elevado nas fases iniciais da doença, mas não depois da estimulação do GnRH, e só depois de um curso mais longo da doença é que se transforma em verdadeiro CPP.
[Tratamento farmacológico].
O tratamento do CPP está centrado na melhoria da altura adulta da criança, e também se deve prestar atenção à prevenção dos problemas psicológicos associados à maturação prematura e à menarca precoce. O analógico GnRH (GnRHa) é geralmente utilizado para tratar CPP, e na China, as formulações de GnRHa de libertação prolongada estão actualmente disponíveis para crianças: Triptorelina e acetato de Leuprorelina; a primeira está disponível como DecapeptyI Dep e Diphereline; a segunda está disponível como Enanteline. Diphereline; a última é Enantone.
O GnRHa pode inibir eficazmente a secreção de LH, fazendo com que as gónadas suspendam o desenvolvimento e a secreção de hormonas sexuais regressem a um estado pré-puberal, atrasando assim o crescimento e a fusão da epífise e alcançando o objectivo de prolongar os anos de crescimento e melhorar o máximo possível a altura final na idade adulta.
I. Indicações para a utilização de GnRHa
1. com o objectivo de melhorar a altura na vida adulta, as indicações são para crianças com potencial de crescimento significativamente prejudicado e potencial de crescimento residual, ou seja, aquelas com idade óssea significativamente avançada e cujas epífises ainda não começaram a fundir-se, como se segue: (1) idade óssea: ≥ 2 anos; raparigas ≤ 11,5 anos, rapazes ≤ 12,5 anos. (2) Altura prevista para adultos: ≤150 cm para raparigas e ≤160em para rapazes, ou abaixo da sua altura alvo genética menos 2 SD. (3) Idade/idade do osso > 1, idade do osso/idade em altura > 1, ou altura SDS < -2 SDS a julgar pela idade do osso.(4) Rápida progressão do desenvolvimento sexual com crescimento/idade da idade do osso > 1.
2. indicações de precaução: As seguintes condições são menos eficazes para melhorar a altura dos adultos e devem ser utilizadas com precaução: (1) raparigas > 11,5 anos de idade e rapazes > 12,5 anos de idade na altura do tratamento Kepi; (2) aqueles cuja altura alvo genético é 2 desvios padrão abaixo do valor de referência normal (-2SDS). Outras causas de baixa estatura devem ser consideradas.
3. indicações para uso inadequado: o tratamento com GnRHa por si só não é eficaz para melhorar a altura na idade adulta se (1) a idade óssea for ≥11,5 anos em raparigas e ≥13,5 anos em rapazes, e (2) 1 ano após a menarca em raparigas ou após a ejaculação em rapazes.
4, não precisam de aplicar as indicações: (1) o processo de maturação sexual é lento (a idade óssea não progride para além da idade de progressão) as pessoas não precisam de tratamento quando o impacto na altura adulta não é significativo. (2) Uma rápida taxa de crescimento da altura, apesar do avanço da idade óssea, torna a idade da altura maior do que a idade óssea e não prevê qualquer diminuição da altura na idade adulta. No entanto, como o processo de maturação puberal é dinâmico, o julgamento de cada indivíduo deve também ser dinâmico. Uma vez estabelecido o diagnóstico de CPP, aqueles que são inicialmente avaliados como não necessitando de tratamento por enquanto, devem ser revistos regularmente para alterações na altura e idade óssea, e a necessidade de tratamento deve ser reavaliada periodicamente para desenvolver um plano de tratamento conforme necessário.
Métodos de aplicação de GnRHa
1. dose: 80-100μg/kg para a primeira dose, seguida de uma dose de reforço após 2 semanas, e depois uma vez cada 4 semanas (não mais de 5 semanas) a uma dose de 60-80μg/kg. A dose deve ser individualizada, dependendo da supressão da função do eixo gonadal (incluindo características sexuais, níveis de hormonas sexuais e progressão da idade óssea), e as pessoas com fraca supressão podem referir-se à primeira dose, sendo a quantidade máxima de 3,75 mg/tempo. A fim de saber exactamente como a idade óssea está a progredir, o clínico deve avaliar e comparar pessoalmente a idade óssea antes e depois do tratamento, e não deve fazer um juízo baseado apenas em relatórios radiológicos.
Depois disso, a concentração de estradiol basal (E2) ou esfregaço vaginal (índice de maturidade) deve ser revista periodicamente em raparigas e o nível de testosterona basal em rapazes para determinar a função do eixo gonadal. Nos rapazes, os níveis de soro basal de testosterona são repetidos para determinar a supressão da função do eixo gonadal. A idade óssea deve ser revista a cada 6-12 meses e a ecografia do útero e dos ovários deve ser repetida nas raparigas.
3.Course de tratamento: A fim de melhorar a altura na idade adulta, o curso do GnRHa demora geralmente pelo menos 2 anos, e é aconselhável parar o tratamento em raparigas com 12,0-12,5 anos de idade, altura em que é muitas vezes difícil continuar a melhorar a altura na idade adulta se o curso do tratamento for prolongado. Para aqueles que começam o tratamento numa idade mais jovem, se a sua idade alcançou a sua idade óssea, e a sua idade óssea atingiu a idade normal de início da puberdade (≥8 anos), a altura prevista pode atingir a altura alvo genética quando o medicamento pode ser descontinuado, de modo a que a sua função do eixo gonadal possa ser reiniciada, e deve ser acompanhada regularmente.
III. monitorização pós-descontinuação
A recuperação da altura, peso e parafilia, bem como a recuperação da função do eixo gonadal, deve ser revista de seis em seis meses após o fim do tratamento. As raparigas costumam mostrar a menarca dentro de 2 anos após a interrupção do tratamento.
IV. Gestão do retardamento do crescimento no tratamento do GnRHa
A taxa de crescimento nos primeiros seis meses de tratamento com GnRHa não se altera significativamente em comparação com a anterior ao tratamento, e após seis meses cai geralmente de volta à taxa de crescimento da pré-puberdade (cerca de 5 cm/ano), e algumas crianças têm uma taxa de crescimento <4 cm/ano após 1 a 2 anos de tratamento. A redução da dose de tratamento com GnRHa não resulta numa melhoria do crescimento, mas sim no risco de acelerar a idade óssea. Nos últimos anos, o GnRHa e a hormona de crescimento humano recombinante (rhGH) têm sido utilizados internacionalmente para superar o retardamento do crescimento, mas é de notar que em crianças ≥13.5 anos de idade (feminino) ou 15 anos de idade (masculino), o potencial de crescimento da placa de crescimento ósseo está esgotado e a melhoria do crescimento não é muitas vezes significativa mesmo quando o rhGH é adicionado.
A utilização de rhGH deve ser estritamente indicada e só deve ser utilizada quando a altura prevista do adulto da criança não atingir a altura alvo; o GH deve ser administrado numa dose terapêutica farmacológica [0,15-0,20 U/(k g•d)] e os efeitos secundários devem ser monitorizados de perto (as contra-indicações à utilização de rhGH e a monitorização dos efeitos secundários durante o tratamento são as mesmas que para outras perturbações de retardamento do crescimento).
[Tratamento etiológico].
No caso de CPP não específico, deve ser enfatizado o tratamento etiológico concomitante (por exemplo, tratamento cirúrgico de tumores de sela, administração concomitante de cortisol para hiperplasia adrenocortical congénita em combinação com CPP). No entanto, em crianças com malformações hipotalâmicas e quistos aracnóides, a cirurgia é adiada se não houver sinais de pressão craniana elevada, e são tratadas apenas como ICPP.
Em resumo, a puberdade precoce é uma anomalia multicausal do desenvolvimento sexual e a identificação da causa é crucial. A identificação da puberdade precoce dependente de GnRH deve excluir a patologia orgânica central, particularmente nos rapazes e nos menores de 6 anos (ambos os sexos). O tratamento com GnRHa pode ser considerado como a primeira escolha para CPP idiopático, mas as indicações para a sua utilização devem ser racionalizadas e o equilíbrio crescimento/maturação deve ser monitorizado, julgado e gerido durante o tratamento, a fim de se conseguir uma melhoria na altura adulta.