Já nos anos 80, um estudo (ensaio INT 0035) mostrou que a quimioterapia adjuvante pós-operatória (5-Fu em combinação com leucovorina) reduziu claramente o risco de recidiva pós-operatória, fazendo da quimioterapia adjuvante o padrão de cuidados para pacientes pós-operatórios com Dukes estádio C. Em estudos posteriores, o 5-Fu em combinação com ácido folínico de cálcio (leucovorina) (5-Fu/LV) foi considerado significativamente superior ao 5-Fu em combinação com levamisole, tanto em termos de eficácia terapêutica como de segurança. Isto estabeleceu o 5-Fu em combinação com ácido folínico de cálcio como pedra angular da quimioterapia adjuvante do cancro do cólon, resultando em numerosos regimes de quimioterapia sucessivos. Até 2000, foi acordado que a quimioterapia adjuvante com 5-Fu em combinação com ácido folínico cálcico deveria ser utilizada rotineiramente durante seis meses em doentes com cancro do cólon de fase III após cirurgia. Para pacientes da fase I, não foi necessária quimioterapia adjuvante pós-operatória devido ao bom resultado cirúrgico e à elevada taxa de sobrevivência de cinco anos. A principal controvérsia na altura era se a quimioterapia adjuvante pós-operatória era necessária para os pacientes da fase II? Vários estudos prospectivos e meta-análises tinham anteriormente fornecido provas para ambos os lados do debate, com estudos sobre o lado oposto a concluírem que a quimioterapia não melhorava a sobrevivência a longo prazo em doentes de fase II e era, portanto, desnecessária; embora os resultados dos estudos positivos mostrassem que a quimioterapia adjuvante pós-operatória podia beneficiar doentes de fase II, as vantagens não eram significativas. O estudo QUASAR, um estudo representativo, descobriu que a quimioterapia adjuvante pós-operatória melhorou a sobrevivência em doentes de fase II em menos de 5%. Tomando estes estudos em conjunto, podemos ver que, a fim de demonstrar uma maior melhoria na sobrevivência em doentes de fase II de quimioterapia adjuvante, a dimensão da amostra teria de ser aumentada significativamente, o que colocava uma série de dificuldades na investigação clínica. Além disso, os regimes utilizados nos ensaios clínicos na altura eram todos regimes de quimioterapia baseados em 5-Fu e alguns regimes mais recentes ainda estão a ser investigados, tais como o estudo ECOG 5202 utilizando lexadina em combinação com bevacizumab, e será interessante ver se os medicamentos mais recentes serão eficazes em doentes da fase II. Os doentes da fase II com uma série de factores de risco independentes para bons resultados na terapia adjuvante pós-operatória são referidos como factores de alto risco, incluindo: (i) tumores da fase T4 com aderências aos órgãos circundantes e infiltração; (ii) obstrução intestinal pré-operatória ou perfuração do intestino; (iii) número de gânglios linfáticos regionais <12 obtidos intra-operatoriamente; (iv) achados patológicos pós-operatórios de embolias de aneurisma vascular; (v) tumores mal diferenciados ou adenocarcinoma mucinoso. Portanto, recomenda-se que os pacientes com cancro do cólon de fase II que combinem qualquer um destes factores recebam quimioterapia adjuvante pós-operatória.