O cancro pancreático (PC) é um tumor comum e altamente maligno do sistema digestivo, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de apenas 3% e um tempo médio de sobrevivência inferior a 6 meses [1]. Tornou-se uma das principais doenças fatais na Europa [2]. A taxa global de ressecção cirúrgica e a taxa de sobrevivência de 5 anos de cancro pancreático não se alteraram significativamente nos últimos 20 anos [3]. Portanto, o diagnóstico precoce e o tratamento abrangente tornaram-se a chave para melhorar o resultado do tratamento do cancro pancreático. As lesões pré-cancerosas são a fase inicial do desenvolvimento de tumores malignos e são o melhor momento para dar tratamento e interromper a transformação maligna. As lesões pré-cancerosas do cancro pancreático incluem neoplasia intra-epitelial pancreática, pancreatite crónica, tumores mucinosos papilares intraducais e tumores císticos mucinosos. Os recentes avanços nas investigações epidemiológicas e estudos histológicos patológicos levaram a algumas ideias novas sobre as lesões acima mencionadas. Este artigo fornece uma breve revisão sobre como reconhecer e gerir as lesões pré-cancerosas do cancro pancreático. Neoplasia intraepitelial pancreática (Pan IN) é um novo termo que foi introduzido nos últimos anos como um processo contínuo na evolução de lesões pré-cancerosas desde a proliferação atípica de pequenas células epiteliais ductais até ao carcinoma in situ no pâncreas. Em 2000, Hruban et al.[4] examinaram as alterações genéticas nos ductos pancreáticos normais, Pan IN a todos os níveis e cancro pancreático, e descreveram as diferentes alterações genéticas envolvidas na progressão do epitélio do ducto pancreático normal através da neoplasia intra-epitelial ao cancro pancreático, ligando as alterações histológicas do cancro pancreático às alterações genéticas moleculares. O estudo associa alterações histológicas no cancro pancreático a alterações genéticas moleculares. A neoplasia intra-epitelial pancreática pode ser classificada em 3 graus, sendo o grau 1 subdividido em dois graus, A e B. O epitélio ductal normal é uma camada única de epitélio cuboidal ou hipocolunar sem citoplasma mucinoso e um núcleo apinhado e heterogéneo. o epitélio pan IN-lA consiste em células colunares altas com núcleo basal e citoplasma mucinoso abundante. as lesões epiteliais pan IN-1B aparecem mais papilares, micropapilares ou essencialmente pseudoestratificadas do que pan IN-lA. as lesões epiteliais pan IN-2 são na sua maioria papilares em estrutura com alterações nucleares anormais. As lesões epiteliais Pan IN-3 são geralmente papilares ou micropapilares, com perda de polaridade nuclear, células em forma de copas distróficas, e ocasionalmente divisões nucleares anormais. A morfologia destas células assemelha-se à do carcinoma, mas sem a invasão da membrana do porão [5]. Vários estudos confirmaram a Pan IN como uma fase importante na progressão do cancro pancreático. A incidência de Pan IN nos tecidos aumenta de pancreatite normal para pancreatite crónica e adenocarcinoma ductal pancreático, particularmente no Pan IN de alto grau, que só se observa em adenocarcinoma pancreático e tecidos de pancreatite crónica [6]. Swartz et al [7] descobriram que o carcinoma infiltrante expressou mucina 24 a um ritmo constante e que a expressão de mucina 24 aumentou com o aumento do grau de Pan IN. Estudos recentes mostraram que a expressão de COX-2 e p53 era significativamente mais forte em tecidos Pan IN de alta qualidade e tecidos de cancro pancreático do que em tecidos Pan IN de baixa qualidade e tecidos pancreáticos normais, com diferenças estatísticas entre os dois [8-10]. As alterações morfológicas na progressão de Pan IN para cancro pancreático foram observadas dinamicamente num modelo de cancro pancreático de rato utilizando dimetilbenzantraceno (DMBA) [11]. Uma vez que a Pan IN é uma alteração morfológica do tecido epitelial pancreático, não uma fase de formação de massa, e não existem sintomas clínicos específicos tais como dor abdominal, icterícia e desperdício, coloca grandes dificuldades no diagnóstico precoce. Até à data, ninguém isolou e estabeleceu uma linha celular Pan IN, e o conhecimento previamente adquirido das características celulares da Pan IN baseia-se principalmente na análise de tecidos mistos de Pan IN e cancro pancreático, pelo que os médicos carecem actualmente de uma compreensão sistemática e abrangente das características biológicas da Pan IN. A identificação e diagnóstico da neoplasia intra-epitelial pancreática tornou-se uma das chaves para melhorar o diagnóstico precoce e o prognóstico do cancro pancreático. Com o futuro desenvolvimento de ferramentas de análise bioquímica genética, temos razões para acreditar que a Pan IN se tornará um alvo ideal para a interrupção precoce do desenvolvimento do cancro pancreático no futuro. 1. pancreatite crónica A pancreatite crónica (PC) tem sido reconhecida como um dos factores etiológicos do cancro pancreático. Vários estudos epidemiológicos e tratados médicos baseados em provas apoiam uma forte associação entre pancreatite crónica e cancro pancreático. Um inquérito conjunto a mais de 2000 pacientes diagnosticados com PC em 6 países em 2 anos mostrou um aumento de 16 vezes no risco relativo de desenvolvimento de PC em pacientes com PC [12]. Outro grande inquérito epidemiológico revelou que o desenvolvimento do cancro do pâncreas estava positivamente associado ao curso da pancreatite crónica, com 2% e 4% dos doentes com pancreatite crónica a desenvolver cancro do pâncreas após 10 e 20 anos de seguimento, respectivamente [13]. Acredita-se agora que a inflamação crónica recorrente perturba e danifica gradualmente a barreira biológica normal do pâncreas e induz o cancro pancreático por estimulação a longo prazo. A idade de alta incidência de cancro pancreático é 10 a 20 anos mais tarde do que a idade de início da pancreatite crónica, o que é consistente com a época da carcinogénese inflamatória. Tanto a pancreatite crónica como o cancro pancreático tendem a desenvolver-se na cabeça do pâncreas, e os carcinomas focais são frequentemente observados em espécimes patológicos de doentes com pancreatite tipo massa pancreática. Nos últimos anos, foi demonstrado que alguns PC e PC partilham alguns dos mesmos perfis de mutação genética, tais como as mutações do códão 12 no gene K-ras em cerca de 40% do PC, p16, BRCA1, PRSS1 e CFTR em cerca de 30% do PC, e p53 em cerca de 20% do PC, sugerindo uma relação genética estreita entre PC e PC [14-15 ]. A pancreatite crónica em massa e o cancro da cabeça do pâncreas são por vezes difíceis de distinguir clinicamente. Ambos têm normalmente icterícia obstrutiva e uma massa na cabeça do pâncreas como primeira apresentação. As principais características da icterícia e da dor abdominal em pancreatite crónica em massa são leves, flutuantes e intermitentes, enquanto a icterícia e a dor abdominal no cancro da cabeça do pâncreas são frequentemente caracterizadas por um agravamento progressivo. A história médica é, até certo ponto, útil para diferenciar os dois. Os marcadores tumorais CA19-9, CA242 e CEA são de valor de referência para o diagnóstico diferencial. Foi relatado que a especificidade do CA19-9 para o diagnóstico do cancro pancreático é de 90%, enquanto o CA19-9 na pancreatite crónica em massa é normalmente inferior a 100 U/dl [13]. No caso do carcinoma da cabeça do pâncreas, a massa da cabeça do pâncreas, a dilatação do canal pancreático e a atrofia pancreática podem ser vistas, enquanto a CPRE pode mostrar claramente a localização do canal pancreático-mobiliar, a natureza da obstrução, a presença de estenose e dilatação, e pedras. O tubo pancreático e o stent do tubo biliar também podem ser colocados para drenagem interna. Nas fases iniciais da maioria das pancreatites crónicas, é essencial um tratamento médico conservador normalizado. O tratamento médico precoce não só alivia os sintomas clínicos, mas também tem um efeito significativo na desaceleração do curso natural da doença. Contudo, com o passar do tempo, a pancreatite crónica pode progredir para o cancro pancreático, e é muitas vezes difícil distinguir a pancreatite crónica do tipo massa do cancro pancreático na prática clínica, o que pode ser confuso para doentes e clínicos. Na nossa opinião, para pacientes com um diagnóstico pré-operatório claro de pancreatite crónica, a anastomose biliar-intestinal e a jejunostomia do ducto pancreático são viáveis para resolver sintomas clínicos como icterícia e dor abdominal. Nos últimos anos, com o aperfeiçoamento contínuo da tecnologia endoscópica e dos instrumentos correspondentes, a extracção endoscópica de condutas biliares pancreáticas e a drenagem interna de condutas pancreáticas e a colocação de endopróteses biliares têm sido viáveis para a pancreatite crónica com massas localizadas à volta do abdómen jugular, que substituíram com sucesso a cirurgia aberta e reduziram eficazmente os enormes riscos associados à cirurgia aberta. Para aqueles com elevada suspeita de cancro da cabeça do pâncreas ou para aqueles que não podem ser excluídos, a ressecção radical da massa incluindo a pancreaticoduodenectomia deve ser activamente utilizada devido ao grande perigo que o cancro da cabeça do pâncreas representa, de modo a evitar o desaparecimento de doentes com cancro do pâncreas e a falta do melhor momento para o tratamento. As neoplasias intraductais papilares mucosas (IPMNs) do pâncreas são definidas pela OMS como tumores produtores de muco dos ductos com células epiteliais altas ricas em muco colunar, com ou sem protusões papilares, envolvendo o ducto pancreático principal e/ou os principais ductos pancreáticos laterais e carecendo do estroma característico dos adenomas mucinosos [16]. -7,5% dos tumores pancreáticos e 21%-33% dos tumores císticos do pâncreas [17]. O comportamento biológico é diverso e pode ser dividido em ductal pancreático principal, ductal pancreático ramificado e tipos mistos, dependendo do local da tumourigénese intraductal. Com base no grau de atipia epitelial, podem ser classificados como adenoma da mucosa papilar intraductal, adenoma da mucosa papilar intraductal juncional e carcinoma da mucosa papilar intraductal. Nos últimos anos, estudiosos japoneses têm argumentado que o carcinoma intraductal da mucosa papilar deve ser subdividido em carcinoma não invasivo, carcinoma microinvasivo e carcinoma invasivo. Através desta análise estratificada, verificou-se que o carcinoma não invasivo tem a mesma taxa de sobrevivência a longo prazo que o carcinoma microinvasivo, enquanto que o carcinoma invasivo tem um prognóstico mais pobre e é semelhante ao adenocarcinoma ductal pancreático avançado após o aparecimento de metástases dos gânglios linfáticos ou metástases distantes [18-20]. Está agora bem estabelecido que a IPMT pode progredir progressivamente para a malignidade de uma forma semelhante à carcinogénese dos pólipos do cólon (hiperplasia-adenoma-carcinoma) [21-22]. A IPMT é frequentemente sugestiva de malignidade se tiver as seguintes características: 1) icterícia: mais comum em doentes com IPMN invasivas, a icterícia pode ser devida ao muco gelatinoso que oclui o abdómen duodenal, IPMN malignas que comprimem o ducto biliar comum ou nódulos da parede que envolvem A icterícia pode ser devida ao canal biliar comum e à jugular duodenal. (ii) Tipo de ducto pancreático principal e IPMNs mistas: Kawamoto et al [23] relataram que as IPMNs invasivas representavam 40% e 60% do tipo de ducto pancreático principal e IPMNs mistas, respectivamente, enquanto apenas 9% das IPMNs ramificadas de ducto pancreático tipo IPMNs. (iii) Diâmetro do ducto pancreático principal: Tanto no ducto pancreático principal como nas IPMNs mistas, um ducto pancreático principal significativamente dilatado está fortemente associado a IPMNs malignas ou invasivas. Contudo, não existe um valor de corte definitivo para o diâmetro do ducto pancreático principal para distinguir o benigno do maligno. ④Size da lesão: alguns estudos relataram que massas císticas com um diâmetro máximo superior a 2,8 cm sugerem frequentemente uma elevada probabilidade de malignidade [24]. ⑤ Site do tumor: as IPMN que ocorrem na cabeça ou leptomeninges do pâncreas geralmente sugerem malignidade ou agressividade, enquanto as que ocorrem na parte caudal do corpo do pâncreas geralmente sugerem benignidade [25]. (vi) A presença de nódulos de parede e papilas intraducais, papilas duodenais dilatadas e massas de tecido mole são sugestivos de IPMNs malignas ou invasivas. O prognóstico de IPMN é relatado como sendo variável. A taxa de sobrevivência de 5 anos após a ressecção cirúrgica das IPMN benignas foi relatada como variando entre 77% e 100%, enquanto a taxa de sobrevivência de 5 anos para o carcinoma papilífero intraductal da mucina papilar foi relatada como variando entre 24% e 60%, um fenómeno que os estudiosos japoneses acreditam estar relacionado com a incapacidade de subdividir as IPMN malignas em carcinomas invasivos e não invasivos [18]. O tratamento da IPMN é controverso, com alguma literatura a sugerir que a observação e o seguimento são viáveis para a ramificação do canal pancreático IPMN com menos de 3 cm de diâmetro, sem nódulos anexos ou papilas, e sem sintomas [26]. Alguns estudiosos questionaram este conceito, argumentando que devido à potencial malignidade da IPMN, o seguimento a longo prazo aumenta a carga financeira e psicológica dos pacientes, e que quase todos os pacientes com diagnóstico pré-operatório de IPMN ramificado têm patologia pós-operatória que confirma a IPMN mista, e por isso defendem o tratamento cirúrgico para todos os pacientes com IPMN [27]. Acreditamos que pacientes sem contra-indicação absoluta à cirurgia, uma longa esperança de vida e dificuldade em aderir a um seguimento a longo prazo devem, em princípio, ser tratados de forma agressiva e cirúrgica. Em pacientes com elevada suspeita de malignidade, o local de invasão tumoral, potencial invasão extra-ductal ou extra-pancreática, a idade do paciente e a extensão da ressecção cirúrgica proposta e a sua depuração devem ser totalmente avaliados antes da operação para se conseguir uma ressecção radical completa. As neoplasias císticas mucosas (MCN) são tumores císticos do pâncreas formados por células epiteliais produtoras de muco, e podem ser classificadas como cistadenoma mucinoso, cistadenoma mucinoso juncional e cistadenocarcinoma mucinoso. É mais comum em mulheres de meia idade e encontra-se na cauda do corpo pancreático, representando 1% dos tumores pancreáticos e 10% a 45% das lesões císticas do pâncreas [28]. O cistadenoma mucinoso tem uma tendência potencialmente maligna, com uma taxa de malignidade de 17,5% relatada na literatura estrangeira [29]. Os seguintes aspectos podem ajudar a distinguir o cistadenoma do adenoma cístico: ① Idade: o adenoma cístico tem uma idade de início mais elevada do que o adenoma cístico, em média 5,5 anos depois, enquanto que o adenoma cístico invasivo tem uma idade de início mais tardia do que o adenoma cístico não invasivo por 11 anos [29]. (ii) Icterícia: a incidência de icterícia foi significativamente mais elevada no adenoma cístico do que no adenocarcinoma cístico, 28% e 6% respectivamente. (iii) Marcadores tumorais: valores elevados de CEA e CA19-9 no sangue e líquido cístico sugerem o diagnóstico de carcinoma de cistadenoma ou adenocarcinoma cístico. ④Imaging: Os exames de B-ultrasom ou TAC que revelam sinais tais como espessura variável da parede do quisto, saliências papilares, aderências à área circundante ou a presença de gânglios linfáticos aumentados sugerem uma elevada possibilidade de malignidade. (5) Diâmetro da massa: se a massa exceder 6 cm, a malignidade é altamente suspeita. (6) Congelamento intra-operatório: A determinação de tumores benignos e malignos baseia-se principalmente no exame intra-operatório de secção congelada multiponto. Warshaw et al [30] relataram que tumores císticos do pâncreas podem ser vistos dentro da mesma cápsula com manifestações patológicas de cistadenoma, cistadenocarcinoma e cistadenoma maligno, pelo que as biópsias devem ser feitas várias vezes em vários pontos, o que pode melhorar a taxa de diagnóstico. A taxa de sobrevivência de 5 anos para o MCN não invasivo é de 100%, em comparação com 57% para o cistadenocarcinoma mucinoso. Há agora muitas evidências de que o cistadenoma mucinoso pode progredir para o adenocarcinoma cístico, por isso, em princípio, a excisão cirúrgica completa do tumor está indicada para o MCN. O cistadenoma mucinoso deve ser removido juntamente com o tecido pancreático normal circundante, enquanto os doentes com um diagnóstico definitivo de cistadenoma mucinoso devem ser submetidos a ressecção radical, incluindo pancreaticoduodenectomia ou mesmo pancreatectomia total. A simples ressecção ou ressecção parcial e drenagem interna de qualquer tumor é inadequada. Apenas doentes idosos com tumores de diâmetro inferior a 3 cm, sem sinais de metástases linfonodais e com comorbilidades graves podem ser tratados sob observação [31]. A malignidade pancreática tem sido um dos temas quentes de preocupação e discussão entre os clínicos nos últimos anos, mas actualmente não há nenhum avanço no tratamento cirúrgico nem na radioterapia adjuvante para o cancro pancreático progressivo, e o efeito do tratamento abrangente é insatisfatório. A chave para melhorar o efeito terapêutico dos tumores malignos ainda reside no diagnóstico precoce e no tratamento precoce. Assim, a identificação correcta dos tumores benignos e malignos do pâncreas, reforçando a compreensão das lesões pré-cancerosas do pâncreas e normalizando a gestão das lesões pré-cancerosas do pâncreas, abrirá novas vias para o tratamento dos tumores malignos do pâncreas e melhorará o efeito terapêutico do cancro pancreático.